王貝貝 王君輝 康嘉奇 宣曉梅

河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科，河北石家莊，050031

斑禿(alopecia areata，AA)是一種常見(jiàn)的非瘢痕性、炎癥性疾病，其特征為頭皮、面部及其他有毛發(fā)的皮膚上出現(xiàn)邊界清晰的圓形或橢圓形脫發(fā)斑。根據(jù)毛發(fā)受累范圍可將其分為局限性斑狀斑禿(AAP)、全禿(AT)和普禿(AU)。其發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，近年來(lái)更傾向于AA為自身免疫性疾病。研究發(fā)現(xiàn)血清維生素D3水平下降、毛囊中維生素D受體(VDR)表達(dá)降低與AA有關(guān)[1-5]。因此有學(xué)者提出補(bǔ)充維生素D或其類似物(如卡泊三醇)可成為治療AA的新療法，它們除了鈣相關(guān)性作用以外，還具有免疫調(diào)節(jié)活性。Kim等報(bào)道一例患有AA的 7歲男孩，其VDR水平下降，局部應(yīng)用卡泊三醇后毛發(fā)完全再生[6]。另一項(xiàng)回顧性研究顯示，外用卡泊三醇可明顯改善AA[7]。本研究通過(guò)整合國(guó)內(nèi)外可獲得的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)卡泊三醇治療AA的療效和安全性進(jìn)行Meta分析，為其臨床應(yīng)用提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 采用主題詞+自由詞的檢索策略，使用中文檢索詞“斑禿、鬼剃頭”、“卡泊三醇、鈣泊三醇、達(dá)力士”等和英文檢索詞“Alopecia areata、Alopecia circumscripta”、“Calcipotriol、Calcipotriene、Daivonex” 等，檢索CBM、CNKI、VIP、Wanfang、PubMed、Emabse及Cochrane library等7個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間為各大數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2021年7月30日。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型：國(guó)內(nèi)外期刊公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于卡泊三醇治療AA的RCT研究，語(yǔ)種限定為中、英文；(2)研究對(duì)象：符合AA公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組AA患者單獨(dú)外用卡泊三醇或聯(lián)合藥物口服、糖皮質(zhì)激素外用及窄譜中波紫外線(NB-UVB)照射治療，對(duì)照組患者采用安慰劑或使用與實(shí)驗(yàn)組相同的藥物口服、糖皮質(zhì)激素外用及NB-UVB照射治療；(4)結(jié)局指標(biāo)：有效率、SALT評(píng)分改善情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非RCT研究、綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、評(píng)論、個(gè)案報(bào)道及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；(2)重復(fù)發(fā)表、信息不全或無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；(3)研究設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)，干預(yù)措施或?qū)φ沾胧┎灰恢碌奈墨I(xiàn)；(4)無(wú)明確結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選 由2名有經(jīng)驗(yàn)的研究者獨(dú)立完成，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目、摘要對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行初步篩選，然后對(duì)可能納入的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀并根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選取合格文獻(xiàn)。篩選過(guò)程中如遇分歧，則進(jìn)行討論或請(qǐng)第三方定奪。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具，內(nèi)容包括：隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來(lái)源。在統(tǒng)計(jì)過(guò)程中，對(duì)質(zhì)量評(píng)估進(jìn)行分類：每符合上述項(xiàng)目中一項(xiàng)則得1分，5分及以上為低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)；3～4分為中度偏倚風(fēng)險(xiǎn)；3分以下為高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 數(shù)據(jù)提取 由2名研究員獨(dú)立提取并交叉核對(duì)納入研究的相關(guān)數(shù)據(jù)，如有分歧，討論解決或根據(jù)第3名研究人員的意見(jiàn)協(xié)商解決。數(shù)據(jù)提取主要內(nèi)容為：文獻(xiàn)的第一作者、發(fā)表年份、研究類型、樣本量、年齡、病程、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)(包括有效率、SALT評(píng)分及不良反應(yīng)發(fā)生情況)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 RevMan 5.4和Stata 15.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)型變量采用加權(quán)均數(shù)差(Weight Mean Difference, WMD)及其95%置信區(qū)間(CI)描述，二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(Relative Risk, RR)及其95%CI描述。按α=0.05的檢驗(yàn)水準(zhǔn)，認(rèn)為P<0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入研究異質(zhì)性評(píng)價(jià)采用Q檢驗(yàn)，用I2來(lái)表示，當(dāng)P>0.1且I2<50%時(shí)，則表示不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)P≤0.1或I2≥50%時(shí)，則表示存在異質(zhì)性，逐一剔除各項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析，在排除方法學(xué)異質(zhì)性后再選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。通過(guò)漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚，Begg’s Test對(duì)漏斗圖的對(duì)稱性進(jìn)行檢驗(yàn)，若P>0.05，意味著漏斗圖對(duì)稱，納入研究間不存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過(guò)檢索7個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，共獲得相關(guān)文獻(xiàn)111篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余84篇，排除非RCT、綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、評(píng)論和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等文獻(xiàn)后剩余49篇，通過(guò)閱讀摘要排除研究?jī)?nèi)容不吻合的文獻(xiàn)后剩余15篇，閱讀15篇文獻(xiàn)后，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)10篇，最終獲得5篇[8-12]，文獻(xiàn)檢索與篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索與篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 最終納入5篇RCT研究，共346例患者，其中柳琦[8]和El Taieb[12]等的研究由于治療分組較多，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)分別納入了2組研究。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)(圖2、圖3)，1篇文獻(xiàn)屬于低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)[11]，其余4篇為中度偏倚風(fēng)險(xiǎn)[8-10，12]。

圖2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估示意圖 圖3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估各項(xiàng)占比圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 有效率 有效率(%)=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。痊愈指所有脫發(fā)區(qū)長(zhǎng)出新發(fā)或SALT評(píng)分完全改善；顯效指超過(guò)50%脫發(fā)區(qū)長(zhǎng)出新發(fā)或SALT評(píng)分改善大于50%；好轉(zhuǎn)指超過(guò)10%脫發(fā)區(qū)長(zhǎng)出新發(fā)；無(wú)效指無(wú)新發(fā)長(zhǎng)出、新發(fā)生長(zhǎng)<10%，或毛發(fā)繼續(xù)脫落。5篇RCT中共有2篇報(bào)道了痊愈、顯效及無(wú)效例數(shù)[8，11]，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P>0.1，I2>50%，存在輕度異質(zhì)性，對(duì)其進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除Jaiswal等[11]的研究后，P>0.1，I2<50%，異質(zhì)性消除，分析原因可能是其對(duì)照組采用的是安慰劑，而柳琦等的研究對(duì)照組采用的是口服藥物治療，故導(dǎo)致異質(zhì)性的產(chǎn)生。考慮到異質(zhì)性并不是很強(qiáng)，且納入文獻(xiàn)較少，故不予刪除，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示：兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.65，95%CI1.02～2.66，P=0.04)，表明實(shí)驗(yàn)組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，見(jiàn)圖4。通過(guò)繪制漏斗圖考察本次研究是否存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖5。對(duì)漏斗圖進(jìn)行對(duì)稱性檢驗(yàn)，Begg’s Test的P>0.05，意味本次分析的研究間不存在發(fā)表偏倚。

圖4 卡泊三醇組與對(duì)照組有效率比較森林圖

圖5 卡泊三醇組與對(duì)照組有效率比較漏斗圖

2.4.2 SALT評(píng)分改善情況 4篇RCT報(bào)道了治療前后SALT評(píng)分變化[9-12]，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P<0.1，I2>50%，對(duì)其進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)對(duì)異質(zhì)性影響較大的仍為Jaiswal等[11]的研究，故將其剔除后重新檢驗(yàn)，結(jié)果P>0.1，I2<50%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(MD=-1.20，95%CI-1.62～-0.78，P<0.05)，表明與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組可明顯降低AA患者的SALT評(píng)分。見(jiàn)圖6。通過(guò)繪制漏斗圖考察本次研究是否存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖7。對(duì)漏斗圖進(jìn)行對(duì)稱性檢驗(yàn)，Begg’s Test的P>0.05，意味本次分析的研究不存在發(fā)表偏倚。

圖6 卡泊三醇組與對(duì)照組SALT評(píng)分改善情況比較森林圖

圖7 卡泊三醇組與對(duì)照組SALT評(píng)分改善情況比較漏斗圖

2.4.3 不良反應(yīng) 5篇RCT中有4篇報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況[8-11]，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P>0.1，I2<50%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示：兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=2.85，95%CI1.07～7.63，P=0.04)，表明實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，為對(duì)照組的2.85倍，見(jiàn)圖8。通過(guò)繪制漏斗圖考察本次研究是否存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖9。對(duì)漏斗圖進(jìn)行對(duì)稱性檢驗(yàn)，Begg’s Test的P>0.05，意味本次分析的研究間不存在發(fā)表偏倚。

圖8 卡泊三醇組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比森林圖

圖9 卡泊三醇組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比漏斗圖

3 討論

AA是一種以毛囊為靶器官，T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的器官特異性自身免疫性疾病[13,14]，發(fā)病率約0.1%～0.2%，終身風(fēng)險(xiǎn)1.7%[15]。AA在任何年齡均可發(fā)病，20～40歲患者多見(jiàn)，無(wú)性別、種族差異[16,17]。AA的治療目的是減輕炎癥反應(yīng)和刺激毛發(fā)再生，具體治療方案取決于患者的年齡、疾病嚴(yán)重程度以及持續(xù)時(shí)間。病灶內(nèi)或外用皮質(zhì)類固醇和米諾地爾是常用的方法，全身類固醇、局部致敏劑、富血小板血漿和免疫抑制劑也可被用作替代療法[18]，但目前還沒(méi)有一種方法可以治愈或預(yù)防本病，因此仍需要新的療法。

維生素D3是通過(guò)UVB光效應(yīng)(290～315 nm)在表皮角質(zhì)形成細(xì)胞中合成的[19]，在毛囊生物學(xué)中發(fā)揮重要作用。VDR在角質(zhì)形成細(xì)胞和毛囊中廣泛表達(dá)。維生素D的活性形式為1，25-(OH)D，它與靶細(xì)胞核上的特定的VDR結(jié)合，介導(dǎo)其生物學(xué)效應(yīng)。目前認(rèn)為，維生素D缺乏是AA的發(fā)病因素之一[20,21]，且VDR表達(dá)降低與毛囊的生長(zhǎng)受損和表皮分化減少有關(guān)[22]。因此補(bǔ)充維生素D被推薦作為AA的一種新的治療方法?？ú慈际且环N維生素D類似物，是一種有效的免疫調(diào)節(jié)分子，其誘導(dǎo)AA毛發(fā)再生的機(jī)制是通過(guò)調(diào)節(jié)B細(xì)胞、T細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞的分化和Toll樣受體的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的[23]，主要是抑制單核細(xì)胞向樹(shù)突狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化、促進(jìn)T細(xì)胞反應(yīng)向Th2顯性轉(zhuǎn)移以及抑制B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體等[6]。另一可能的機(jī)制為局部應(yīng)用維生素D可能對(duì)AA患者恢復(fù)毛發(fā)正常生長(zhǎng)周期發(fā)揮作用。Xie等[22]報(bào)道，VDR在次級(jí)毛囊發(fā)育的關(guān)鍵階段是必需的，VDR缺乏而非維生素D缺乏的情況下發(fā)生脫發(fā)的原因尚不清楚；然而，有人認(rèn)為VDR具有配體獨(dú)立的作用，這對(duì)毛囊周期至關(guān)重要。維生素D衍生物的生物學(xué)作用包括調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞增殖、分化和調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生[24]。這些效應(yīng)或許可以解釋維生素D衍生物治療AA的功效。

本文對(duì)國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的卡泊三醇治療AA的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：卡泊三醇組的有效率為對(duì)照組的1.65倍，可明顯降低AA患者的SALT評(píng)分，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在安全性方面，卡泊三醇組的不良反應(yīng)發(fā)生率為對(duì)照組的2.85倍。由此可知，局部應(yīng)用卡泊三醇治療AA確有一定療效，但其引起的不良反應(yīng)仍需重視。此次研究中卡泊三醇組引起的不良反應(yīng)主要有局部燒灼感、紅斑、瘙癢、皮炎、毛囊炎、局部皮膚萎縮及色素沉著等，大多可以耐受，無(wú)全身不良反應(yīng)。關(guān)于復(fù)發(fā)情況，此次研究所納入的文獻(xiàn)并未提及，Narang[5]和?erman[7]等的研究分別報(bào)道了4例和3例患者在停藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

本研究存在以下不足：(1)納入的文獻(xiàn)數(shù)量太少，質(zhì)量中等，樣本量偏小；(2)各研究間的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)和治療措施不盡相同，存在一定的臨床異質(zhì)性，可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定的影響；(3)限定語(yǔ)種為“中、英文”，可能存在語(yǔ)言偏倚；(4)未進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，無(wú)法對(duì)遠(yuǎn)期效果做出確定的評(píng)價(jià)。因此，未來(lái)還需要更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。盡管本研究有局限性，但仍可為臨床上外用卡泊三醇治療斑禿提供一定的參考依據(jù)。