李彥霖， 王一川， 吳劍華， 賈 佩， 汪 瑤， 樊萬虎， 劉正穩(wěn)，羅 靜， 張松林， 劉小靜

1 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 a.腫瘤內(nèi)科， b.感染科，c.風(fēng)濕免疫科，d.結(jié)構(gòu)性心臟病科， 西安 710061；2 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部， 西安 710061； 3 蒲城縣醫(yī)院 感染科， 陜西 渭南 715500

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosu, SLE)是一種涉及全身各系統(tǒng)的常見自身免疫性疾病，其累及肺血管可導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)[1]。SLE引起的狼瘡性肝炎、SLE伴發(fā)的自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)、PAH導(dǎo)致的肝淤血、降肺動(dòng)脈壓藥波生坦都可能會(huì)是伴PAH的SLE患者肝損傷的原因，因此在該類患者中肝損傷的診治非常具有挑戰(zhàn)性。

1 病例資料

患者女性，35歲，因“反復(fù)皮膚黃染1年，加重1個(gè)月”于2020年4月27日入西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院治療。2年前因“反復(fù)暈厥”行右心導(dǎo)管檢查術(shù)+肺動(dòng)脈造影示(圖1)：肺動(dòng)脈平均壓80 mmHg、肺動(dòng)脈楔壓12 mmHg、肺動(dòng)脈阻力23.8 WU，肺動(dòng)脈擴(kuò)張，未見明顯充盈缺損或畸形，遠(yuǎn)端肺血管迂曲擴(kuò)張。ANA(+)，其余自身抗體檢測均陰性，故診斷為“特發(fā)性PAH(重度)”，后長期口服波生坦等藥物，1年前患者出現(xiàn)皮膚黃染，尿黃、眼黃，乏力、惡心，無腹痛腹脹、皮膚瘙癢、醬油色尿、白陶土樣便。10個(gè)月前上述癥狀加重，患者肝功能明顯異常：ALT 659 U/L，AST 819 U/L，TBil 304.4 μmol/L，DBil 259.2 μmol/L；Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)估法評(píng)分為10分，考慮為“藥物性肝損傷”。因患者ANA、抗dsDNA抗體陽性，自身免疫性疾病不能排除，建議行肝穿刺明確病因，患者拒絕。給予保肝、退黃等對(duì)癥治療及5 mg地塞米松治療后癥狀好轉(zhuǎn)出院，停波生坦，口服“安立生坦片”降肺動(dòng)脈壓并保肝治療。1個(gè)月前再次出現(xiàn)上述癥狀?；颊呒韧鶡o病毒性肝炎、先天性心臟病史，家族中無結(jié)締組織病史。入院查體：肝病面容，全身皮膚鞏膜重度黃染，肺動(dòng)脈瓣第二心音亢進(jìn)，三尖瓣聽診區(qū)可聞及舒張期雜音，腹軟，無壓痛、反跳痛，肝、脾肋下未觸及，移動(dòng)性濁音陰性，其余胸腹部及全身其他部位查體均未見異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：ALT 105 U/L，AST 436 U/L，ALP 220 U/L，GGT 195 U/L，TBil 417.6 μmol/L，DBil 359.0 μmol/L，Alb 31.4 g/L，Glb 54.4 g/L；凝血：PTA 44%；自身抗體檢測：抗dsDNA抗體(+)，抗SSA抗體(+)，抗Ro-52抗體(+)，ANA滴度(1∶640)(+)；免疫學(xué)檢測：IgG 28.4 g/L，C3 0.7 g/L，C4 0.08 g/L； N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)：60.54 pg/mL；肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒陰性。超聲心動(dòng)圖：PAH(輕度)、左室舒緩功能降低；胸部CT平掃：兩肺間質(zhì)性改變，肺動(dòng)脈增寬。肝臟B超：肝臟未見明顯異常，膽管壁增厚、毛糙、水腫。

綜合上述病情，考慮結(jié)締組織病引起的肝損傷可能性大。因患者肝損傷重，入院時(shí)PAH為輕度，暫停安立生坦，給予保肝、退黃、5 mg地塞米松及血漿置換等綜合治療1周余后，患者黃疸明顯減輕，肝功能好轉(zhuǎn)。但患者隨后突發(fā)暈厥3次，伴四肢抽搐、小便失禁、嘔吐，血壓過低，心動(dòng)過緩，超聲心動(dòng)圖估測肺動(dòng)脈收縮壓最高達(dá)160 mmHg，NT-proBNP最高達(dá)16 115 pg/mL，排除肺栓塞和腦血管疾病后考慮為PAH危象，給予曲前列尼爾降肺動(dòng)脈壓并強(qiáng)心、利尿治療后癥狀緩解?；颊咦≡浩陂g血小板進(jìn)行性下降，最低達(dá)9×109/L，血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa自身抗體、GPⅠb/Ⅶ自身抗體(+)，考慮自身免疫性血小板減少癥，靜脈滴注甲強(qiáng)龍80 mg/d后血小板迅速回升。期間請(qǐng)多學(xué)科會(huì)診，結(jié)合患者以PAH起病，后反復(fù)出現(xiàn)黃疸，動(dòng)態(tài)監(jiān)測免疫指標(biāo)明顯異常，根據(jù)《2020中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》[2]，診斷為SLE。明確診斷后給予強(qiáng)的松控制SLE、曲前列尼爾降肺動(dòng)脈壓及對(duì)癥治療后患者病情穩(wěn)定出院。出院時(shí)囑患者定期于風(fēng)濕免疫科就診，但患者由于自身原因未就診，2個(gè)月后電話隨訪患者死亡，依家屬描述推測因自行停用曲前列尼爾造成PAH導(dǎo)致心功能衰竭而死亡。

注：a，右肺動(dòng)脈主干擴(kuò)張(箭頭)，肺動(dòng)脈段突出(三角)；b，遠(yuǎn)端肺血管迂曲擴(kuò)張(箭頭)。

2 討論

PAH是肺動(dòng)脈壓力升高超過一定界值的一種血流動(dòng)力學(xué)異常狀態(tài)，常表現(xiàn)為呼吸困難、乏力、暈厥、胸痛、咯血等，作為一種嚴(yán)重的進(jìn)行性血管病變，其可導(dǎo)致右心功能衰竭甚至死亡[3]。波生坦屬于非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，是治療PAH的常用藥物。雖然安全性良好，但波生坦引起的肝功能異常近些年也時(shí)有報(bào)道[4]。藥物性肝損傷多發(fā)生在服用波生坦3個(gè)月內(nèi)，常僅表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素的升高，只有約50%的患者有非特異性的臨床癥狀，如皮膚鞏膜黃染、食欲不振、惡心、乏力、嘔吐等[4]。安立生坦作為一種新的選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，肝臟不良反應(yīng)較波生坦少見，由安立生坦引起的嚴(yán)重肝損傷目前未見報(bào)道[5]。本例患者雖有服用肝損傷藥物史，但在停用該藥物1年后，肝功能異常仍在進(jìn)展，黃疸復(fù)發(fā)且較前嚴(yán)重，本次可暫排除波生坦所致的肝損傷。

2015年歐洲心臟學(xué)會(huì)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)將PAH分為特發(fā)性、遺傳性、藥物和毒物所致的PAH及疾病相關(guān)的PAH，其中結(jié)締組織疾病是疾病相關(guān)PAH的常見原發(fā)病[6-7]。但在SLE患者中PAH的發(fā)病率并不高，約為2%，以PAH為首發(fā)癥狀的SLE患者則更罕見[7-8]。合并PAH的SLE患者預(yù)后較差，5年生存率僅為70%～80%[7,9]。本例患者被診斷為PAH時(shí)自身抗體譜無特異性，缺乏SLE相關(guān)臨床表現(xiàn)，考慮特發(fā)性PAH。18個(gè)月后檢測抗dsDNA抗體陽性，2年后出現(xiàn)抗血小板抗體陽性，結(jié)合其ANA滴度(1∶640)(+)、既往心包積液及血清補(bǔ)體水平降低，依據(jù)《2020中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》[2]和2019年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟/美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[10]，排除其他疾病，最終診斷為SLE。

在SLE患者中，19.4%～60%的患者會(huì)在疾病的某一時(shí)期出現(xiàn)肝損傷，主要是藥物性肝損傷和狼瘡性肝炎，但較嚴(yán)重的肝損傷多由AIH引起[11-12]。盡管狼瘡性肝炎和AIH都是由于自身免疫失調(diào)引起的，但它們是兩種不同的疾病。狼瘡性肝炎是SLE累及肝臟而產(chǎn)生的疾病，在SLE患者中發(fā)生率為3%～8%，其臨床特征為輕度的肝酶升高，常伴有其他系統(tǒng)損傷[13]。而AIH是一種病因不明的以肝細(xì)胞壞死和炎癥反應(yīng)為特征的慢性肝炎，以消化系統(tǒng)臨床表現(xiàn)為主，往往病情更為嚴(yán)重[14-16]。在SLE中，區(qū)分狼瘡性肝炎和AIH是非常重要的，因?yàn)檫@兩種疾病的治療策略和預(yù)后均有差異[11]。狼瘡性肝炎與AIH的鑒別較為困難，在SLE患者中AIH的發(fā)病率顯著提高，而AIH合并狼瘡性肝炎的情況讓診斷更加具有挑戰(zhàn)性[15]。由于臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查的相似性，僅憑血清學(xué)檢查鑒別狼瘡性肝炎和AIH較為困難，肝穿刺活檢是區(qū)分SLE患者AIH與非特異性狼瘡肝侵犯的關(guān)鍵檢查[17-19]。肝組織中界面炎、淋巴漿細(xì)胞浸潤和玫瑰花環(huán)形成是AIH組織學(xué)特征表現(xiàn)，而狼瘡性肝炎中可觀察到肝細(xì)胞腫脹或脂肪變性等非特異性表現(xiàn)，罕見壞死和淋巴細(xì)胞浸潤[17-19]。依據(jù)AIH綜合診斷積分系統(tǒng)，患者治療前為10分，治療后為15分，評(píng)估為AIH可能。但由于凝血功能異常及患者意愿問題，該患者未行肝活檢，無法對(duì)肝損傷原因作出準(zhǔn)確判斷。根據(jù)一元論診斷原則考慮狼瘡性肝炎，但AIH不能排除，給予類固醇激素聯(lián)合保肝治療后肝功能明顯好轉(zhuǎn)。

入院時(shí)，該患者SLE緩解而PAH未達(dá)治療目標(biāo)，是成人SLE相關(guān)PAH治療中較為困難的情況，目前國內(nèi)專家共識(shí)[20]推薦在SLE維持緩解治療基礎(chǔ)上加強(qiáng)PAH靶向治療。在未完全控制的PAH基礎(chǔ)上，如右心室收縮功能失代償、左心室前負(fù)荷急劇下降，可導(dǎo)致心輸出量和冠狀動(dòng)脈灌注減少而引起臨床危象狀態(tài)，對(duì)患者生命造成嚴(yán)重威脅[6，21]。由于?？浦委煹木窒扌?，患者住院期間未對(duì)其PAH采取積極的監(jiān)測和干預(yù)措施，致患者住院期間出現(xiàn)PAH危象，這是本次診療的不足之處。該患者自發(fā)病以來陸續(xù)出現(xiàn)血管、心臟、肺、肝臟、血液等多個(gè)器官損傷，多次出現(xiàn)危及生命的情況，病情急重且復(fù)雜。針對(duì)該類患者的肝損傷治療，肝病相關(guān)科室應(yīng)聯(lián)合風(fēng)濕免疫科、心血管科盡早開展多學(xué)科合作診療，并在患者的診治過程中反復(fù)介入、多次評(píng)估，以及早控制病情，降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李彥霖、王一川、吳劍華負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；賈佩、汪瑤參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；樊萬虎、劉正穩(wěn)、羅靜、張松林、劉小靜負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。