吳英珂， 李 滿， 陳 辰， 張亦超， 蘇 洋， 王衛(wèi)星

武漢大學人民醫(yī)院 肝膽外科， 武漢 430060

因營養(yǎng)攝入減少、吸收不良和能量代謝紊亂等原因，肝硬化患者極易發(fā)生營養(yǎng)不良[1]。有研究[2]顯示營養(yǎng)不良嚴重影響肝硬化患者的預后和生存率。早期識別肝硬化患者存在的營養(yǎng)風險，對其營養(yǎng)狀況進行準確的評估顯得尤為重要。肝硬化患者營養(yǎng)不良的發(fā)生率為13.3%～78.5%，一方面是因為病因、病情嚴重程度的不同，另一方面是因為評估方法和診斷標準的使用不統(tǒng)一[3]。目前尚缺乏評估肝硬化患者營養(yǎng)狀況的公認方法。

營養(yǎng)風險篩查2002(nutritional risk screening 2002，NRS2002)是被歐洲腸外和腸內(nèi)營養(yǎng)協(xié)會(European Parenteral and Enteral Nutrition Society，ESPEN)推薦的一種篩查工具，在臨床上應用廣泛，具有普適性[4]?；始易杂舍t(yī)院-營養(yǎng)優(yōu)先次序工具(royal free hospital nutritional prioritizing tool，RFH-NPT)是專為慢性肝病患者開發(fā)的一種工具，被認為適用于肝硬化患者的營養(yǎng)風險篩查[5]。然而，這兩種工具在肝硬化患者中的應用仍需進一步驗證。主觀全面營養(yǎng)評定(subjective global assessment，SGA)是臨床最常用的營養(yǎng)評估工具，因使用簡便、可重復性高被廣泛應用于患者的營養(yǎng)評估。然而SGA在肝硬化患者營養(yǎng)狀況評估中的價值尚不明確[6]。最近發(fā)布的全球(營養(yǎng))領導層倡議營養(yǎng)不良(global leadership initiative on malnutrition, GLIM)共識提出了一種全球范圍內(nèi)診斷成人營養(yǎng)不良的新標準，將住院患者的營養(yǎng)不良評定分為兩個步驟，即營養(yǎng)風險篩查和診斷評估，并明確了基于表型標準和病因標準的營養(yǎng)不良診斷標準[7]。該共識旨在統(tǒng)一臨床上成人營養(yǎng)不良的診斷標準，自提出以來已在國內(nèi)外的研究中得到了一定的驗證[8-9]。

因此，本研究以GLIM診斷為金標準，對肝硬化患者進行營養(yǎng)不良評定，分析NRS2002和RPF-NPT與GLIM診斷標準的一致性，旨在探討最適合肝硬化患者的營養(yǎng)風險篩查工具。并分析SGA與GLIM診斷標準的相關(guān)性，為SGA在肝硬化患者營養(yǎng)評定中的應用提供依據(jù),并進一步探討各種工具評估下患者營養(yǎng)狀況與臨床結(jié)局的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 前瞻性選取2020年8月—2021年6月在本院確診為肝硬化的患者，肝硬化診斷標準符合2019年《肝硬化診治指南》[10]。納入標準：(1)確診為肝硬化；(2)年齡>18歲。排除標準：(1)合并有糖尿病、甲亢、甲減、高脂血癥、惡性腫瘤等疾??；(2)合并有腎功能不全及嚴重心功能不全；(3)妊娠或哺乳期；(4)數(shù)據(jù)收集困難無法完成營養(yǎng)評估的患者；(5)拒絕或不配合參加本研究的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 入院后收集患者基本資料，包括性別、年齡、肝硬化病因等；記錄患者腹水、下肢水腫、肝性腦病等并發(fā)癥發(fā)生情況；記錄患者入院48 h內(nèi)的白蛋白、前白蛋白、總膽汁酸、總膽紅素、膽堿酯酶、凝血酶原時間(PT)、國際標準化比值(INR)等實驗室檢查結(jié)果，記錄患者影像學證據(jù)；根據(jù)指南[10]對患者進行肝硬化Child-Pugh分級，計算終末期肝病模型(MELD)評分。

1.2.2 人體測量指標 患者于入院后24 h內(nèi)測量身高、體質(zhì)量，考慮到肝硬化患者的臨床特點，對于合并腹水及下肢水腫患者，根據(jù)指南[11]意見計算干重，即輕度、中度和重度腹水患者的測量體質(zhì)量分別降低5%、10%和15%，雙側(cè)下肢水腫患者額外減去5%，最后計算BMI。皮褶皺厚度即測量患者肱三頭肌皮褶厚度(triceps skinfold thickness，TSF)，使患者手臂自然下垂，于尺骨鷹嘴連線至左肩峰中點上約2 cm處進行測量；使用皮尺測量患者上臂圍(mid-upper arm circumference，MAC)；通過公式計算出患者上臂肌圍(arm muscle circumference，AMC)，AMC=MAC-3.14×TSF。

1.2.3 營養(yǎng)風險篩查 患者入院后24 h內(nèi)分別應用NRS2002及RFH-NPT對患者進行營養(yǎng)風險篩查。NRS2002包括近期體質(zhì)量變化、飲食變化、BMI、疾病嚴重程度、年齡等評估，總分為0～7分，<3分為無或低營養(yǎng)風險，≥3分為中到高營養(yǎng)風險[12]。RFH-NPT從患者病因、液體潴留、BMI、體質(zhì)量下降及飲食攝入等方面進行評估，0分為無營養(yǎng)不良風險，1分為中度營養(yǎng)不良風險，2～7分為重度營養(yǎng)不良風險[13]。

1.2.4 主觀全面營養(yǎng)評定 SGA包括患者近期體質(zhì)量變化、飲食改變、 消化道癥狀、體力狀態(tài)、疾病相關(guān)營養(yǎng)負擔、皮下脂肪丟失、肌肉消耗、踝部水腫及腹水等8項評定指標，分別評為A、B、C 3個等級，至少5項達到B或C級者可分別被評定為中度或重度營養(yǎng)不良[14]。

1.2.5 GLIM營養(yǎng)不良評定 GLIM營養(yǎng)不良診斷標準包括3個表現(xiàn)型標準和2個病因型標準，至少符合1項表現(xiàn)型和1項病因型標準可診斷為營養(yǎng)不良[7]。表現(xiàn)型標準：(1)非自主體質(zhì)量下降，6個月內(nèi)體質(zhì)量下降>5%，或6個月以上體質(zhì)量下降>10%；(2)BMI降低，<18.5 kg/m2(<70歲)，或<20 kg/m2(>70歲)(亞洲標準)；(3)肌肉質(zhì)量減少，使用AMC評估患者肌肉質(zhì)量，根據(jù)指南[15]推薦正常參考值為男性24.8 cm，女性 21.0 cm，實測值/正常值<90%為異常，即男性<22.32 cm，女性<18.9 cm。病因型標準: (1)食物攝入/吸收減少，能量攝入低于平時50%>1周，或任意比例降低>2周，或存在營養(yǎng)吸收障礙的消化道癥狀；(2)疾病負擔/炎癥，存在嚴重的炎癥，或存在急性和慢性反復發(fā)作的炎癥。GLIM共識中指出大多數(shù)慢性器官疾病以及癌癥都與輕度或中度的慢性或復發(fā)性炎癥有關(guān)。本研究的對象為肝硬化患者，均符合疾病負擔/炎癥這一項病因標準，因此，符合任何一個表現(xiàn)型標準的患者將被診斷為營養(yǎng)不良。

1.2.6 短期預后隨訪 記錄患者住院時長，隨訪患者3個月內(nèi)的臨床結(jié)局，包括是否死亡和是否再住院。比較營養(yǎng)良好和營養(yǎng)不良患者的住院時長、3個月內(nèi)的病死率及再住院率。

1.3 倫理學審查 本研究已通過武漢大學人民醫(yī)院倫理委員會批準，批號：WDRY2021-K035，并在中國臨床試驗注冊中心注冊(ChiCTR2100045965)。所有受試者均同意參加此項研究并簽署知情同意書。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共納入肝硬化患者113例，其中男83例(73.5%)，女30例(26.5%)，平均(56.81±10.90)歲。在各類病因中，病毒性肝炎占57例(50.4%)，酒精性占16例(14.2%)，自身免疫性占5例(4.4%)，血吸蟲性占9例(8.0%)，其他病因或病因未明的占26例(23.0%)。在GLIM標準下有79例(69.9%)患者被診斷為營養(yǎng)不良，34例(30.1%)患者營養(yǎng)良好。在所有患者中，有55例(48.7%)存在肌肉質(zhì)量減少，47例(40.7%)存在體質(zhì)量下降，33例(29.2%)存在BMI降低。

2.2 患者基線特征及臨床指標與營養(yǎng)狀況的關(guān)系 與營養(yǎng)良好患者相比，營養(yǎng)不良患者的年齡更大，MELD評分更高，且下肢水腫和腹水等并發(fā)癥的發(fā)生率更高，差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.01)，BMI和AMC均降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.01)。血清學指標中，營養(yǎng)不良患者的白蛋白、前白蛋白、膽堿酯酶水平降低，總膽汁酸、總膽紅素、PT、INR增高，差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)(表1)。

表1 GLIM標準下肝硬化患者的基線特征及各臨床指標與營養(yǎng)狀況的關(guān)系

2.3 患者營養(yǎng)風險及營養(yǎng)狀況與肝病嚴重程度關(guān)系 經(jīng)NRS2002共篩查出58例(51.3%)患者存在營養(yǎng)風險，而經(jīng)RFH-NPT共篩查出82例(72.6%)患者存在營養(yǎng)風險，SGA評定下65例(57.5%)患者為營養(yǎng)不良。本研究納入的肝硬化患者肝功能分級情況分別為Child-Pugh A級60例(53.1%)、Child-Pugh B級39例(34.5%)、Child-Pugh C級14例(12.4%)。肝功能分級越差，營養(yǎng)風險和營養(yǎng)不良的發(fā)生率越高，4種評估方法在肝功能不同分組間差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.01)(表2)。

表2 不同營養(yǎng)評估方法下肝硬化患者營養(yǎng)風險及狀況與肝功能分級關(guān)系

2.4 NRS2002、RFH-NPT、SGA與GLIM診斷營養(yǎng)不良的一致性分析 分別計算3種工具與GLIM標準診斷的敏感度、特異度、陽性預測值(PPV)、陰性預測值(NPV)。結(jié)果顯示，RFH-NPT的敏感度和NPV分別高達94.9%、87.1%，遠高于NRS2002的69.6%和56.4%。RFH-NPT的特異度和PPV分別為79.4%和91.5%，略低于NRS2002的91.2%和94.8%。SGA的敏感度和特異度均表現(xiàn)良好，分別為77.2%和88.2%。在Spearman秩相關(guān)分析中，RFH-NPT與GLIM診斷標準有高度相關(guān)性(P<0.001)，高于NRS2002的中度相關(guān)性(P<0.001)。SGA亦顯示出與GLIM標準較高的相關(guān)性(P<0.001)(表3)。

表3 各營養(yǎng)篩查工具與GLIM標準下營養(yǎng)評定的相關(guān)性分析

以GLIM為診斷營養(yǎng)不良標準，分別對NRS2002、RFH-NPT、SGA進行ROC曲線分析，結(jié)果顯示NRS2002的AUC為0.804(95%CI：0.719～0.889)，RFH-NPT的AUC為0.872(95%CI：0.786～0.957)，SGA的AUC為0.827(95%CI：0.744～0.911)(圖1)。

圖1 NRS2002、RPF-NPT、SGA預測GLIM標準下營養(yǎng)不良的ROC曲線

2.5 肝硬化患者營養(yǎng)狀況與短期預后的關(guān)系 不同方法評估下患者營養(yǎng)狀況與短期預后的關(guān)系總結(jié)見表4和表5。RFH-NPT評估下有營養(yǎng)風險的患者住院時間明顯延長(P<0.001)；而NRS2002評估下的兩組患者住院時間無明顯差異(P=0.205)。SGA、GLIM標準評估為營養(yǎng)不良的患者住院時間均長于營養(yǎng)良好患者(P值均<0.05)。GLIM標準和NRS2002評估下有營養(yǎng)風險或營養(yǎng)不良的患者3個月內(nèi)病死率明顯增加(P值均<0.05)。RFH-NPT、SGA和GLIM標準評估下具有營養(yǎng)風險或營養(yǎng)不良的患者更傾向于3個月內(nèi)再次入院(P值均<0.05)。而NRS2002評估下兩組患者再入院率無明顯差異(P=0.378)。

表4 不同評估方法下患者營養(yǎng)風險與短期預后的關(guān)系

表5 不同評估方法下患者營養(yǎng)狀況與短期預后的關(guān)系

3 討論

營養(yǎng)不良已經(jīng)成為肝硬化患者不可忽視的并發(fā)癥之一，早期準確地對肝硬化患者進行營養(yǎng)評估，能夠指導臨床營養(yǎng)干預從而改善患者的預后，在臨床實踐上具有很高的應用價值。然而因存在液體潴留及肝臟合成功能受損等特點，使針對肝硬化患者的營養(yǎng)評估面臨挑戰(zhàn)[16]。

2019年GLIM共識發(fā)布了住院患者營養(yǎng)不良診斷的新標準。證據(jù)[8-9,17-18]顯示GLIM標準可以有效評估胃腸疾病、老年腫瘤、心血管疾病及ICU等各類患者的營養(yǎng)不良，此外還與老年腫瘤和心血管疾病患者的預后密切相關(guān)。本研究顯示，GLIM標準下肝硬化患者營養(yǎng)不良的發(fā)生率為69.9%，略高于國外研究[19]報道的57.2%。這可能是因為本研究樣本中患者的腹水發(fā)生率較高(57.5%)。腹水使患者產(chǎn)生消化道癥狀，導致營養(yǎng)攝入減少，同時另一方面影響患者體力活動，導致患者肌肉質(zhì)量下降[20]。國內(nèi)有作者[21]提出目前肌肉質(zhì)量減少尚未有經(jīng)過嚴格驗證的 “切割點”，故建議目前僅使用GLIM中體質(zhì)量下降和BMI降低兩個標準進行營養(yǎng)診斷。然而越來越多的研究[22]開始強調(diào)肌肉質(zhì)量降低在肝硬化患者中的重要性，且國外報道[19]顯示，GLIM標準下出現(xiàn)肌肉量減少的肝硬化患者高達44.6%。鑒于此，本研究采用GLIM推薦的AMC作為肌肉量減少的標準，可能存在一定的偏倚，但總體能夠體現(xiàn)肝硬化患者營養(yǎng)不良的發(fā)生率。本研究亦顯示48.7%的患者存在肌肉量減少，且營養(yǎng)不良組患者的AMC遠低于營養(yǎng)良好組。

肝硬化患者肝臟合成功能受損，處于營養(yǎng)不良狀態(tài)下的患者肝臟代謝異常，合成能力進一步下降。白蛋白、前白蛋白、膽堿酯酶等均由肝細胞合成，能在一定程度上反應患者的營養(yǎng)狀態(tài)。本研究顯示這3個指標的水平在營養(yǎng)不良患者中顯著降低。然而它們的價值受限于肝儲備功能、水鈉潴留的影響，因此不宜獨立作為肝硬化患者的營養(yǎng)評估指標[23]。

GLIM共識中認為評估住院患者營養(yǎng)狀況的第一步是進行營養(yǎng)風險篩查，并推薦使用NRS2002。然而NRS2002和RFH-NPT哪種更適用于肝硬化患者仍需驗證。Traub等[24]發(fā)現(xiàn)NRS2002和RFH-NPT在肝硬化患者營養(yǎng)風險篩查中的一致性較差。Wu等[25]研究發(fā)現(xiàn)RFH-NPT與NRS2002都具有較高的敏感度和特異度，但只有RFH-NPT是患者病死率的獨立預測因子。本研究顯示RFH-NPT對肝硬化患者營養(yǎng)風險的檢出率高于NRS2002，且RFH-NPT在肝功能分級較輕(Child-Pugh A、B級)的患者中表現(xiàn)遠優(yōu)于NRS2002。這可能是因為當患者飲食變化不大時，NRS2002主要靠BMI和體質(zhì)量變化進行評估，但是因腹水或下肢水腫等并發(fā)癥的出現(xiàn)使得這兩項評估受到影響。而RFH-NPT直接將液體潴留作為評估的關(guān)鍵因素，從而一定程度上規(guī)避了這一影響。本研究顯示RFH-NPT的敏感度和NPV遠高于NRS2002。對于早期篩查工具而言，應能夠快速準確的識別營養(yǎng)不良患者，因此應具備高敏感度的特點，而NRS2002的敏感度較低。此外，與NRS2002相比，RFH-NPT與GLIM標準的診斷符合度更好，且具有更好的預測能力(AUC更大)。

SGA在晚期慢性肝病患者中具有一般到良好的復測性，且與肝移植患者的臨床結(jié)局和預后相關(guān)[11]。Theilla等[8]分別用GLIM標準和SGA對ICU患者進行營養(yǎng)評估，發(fā)現(xiàn)兩者具有較高的相關(guān)性(P<0.001)。Allard等[26]在住院患者中比較GLIM標準和SGA，發(fā)現(xiàn)GLIM標準具有很高的特異度，但敏感度較低。本研究顯示在肝硬化患者的營養(yǎng)評估中，SGA與GLIM標準的相關(guān)性較好(P<0.001)，且AUC為0.827。SGA評判指標中的腹水、消化道癥狀、體力狀態(tài)等均為肝硬化患者的常見臨床特征，與營養(yǎng)不良的發(fā)生密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)GLIM標準對營養(yǎng)不良的檢出率高于SGA，在GLIM標準下，SGA表現(xiàn)出良好的特異度和一般的敏感度。這可能是因為SGA在評估時主要依賴評估者對臨床特征的主觀判斷，而缺乏客觀指標的測量。研究[27]表明在肝硬化患者中，SGA與CT評估下的肌肉減少癥僅存在較弱的相關(guān)性(P<0.001)。因此SGA在評估肝硬化患者時，往往會忽略掉一部分肌肉量減少的營養(yǎng)不良患者。

此外，本研究對患者營養(yǎng)狀況和短期預后的關(guān)系進行了分析。結(jié)果顯示在GLIM標準、SGA和RFH-NPT的評估下，具有營養(yǎng)風險或營養(yǎng)不良的患者住院時間更長，3個月內(nèi)病死率更高，且3個月內(nèi)再次入院的風險更高。提示營養(yǎng)不良與肝硬化患者的短期臨床結(jié)局密切相關(guān)。然而，在使用NRS2002進行營養(yǎng)風險評估時，除病死率存在差異外，兩組患者的住院時間和再入院率并無明顯差異。說明NRS2002對肝硬化患者短期預后的判斷不佳。

綜上所述，本研究表明與NRS2002相比，RFH-NPT對肝硬化患者具有更高的敏感度，預測價值更高，因此更適用于肝硬化患者的營養(yǎng)風險篩查。此外，本研究表明SGA和GLIM標準在肝硬化患者營養(yǎng)診斷中具有較好的一致性。本研究還觀察到RFH-NPT、SGA、GLIM標準與肝硬化患者短期預后的相關(guān)性。因此在臨床工作中，有必要在早期使用經(jīng)過驗證的工具對肝硬化患者進行營養(yǎng)風險篩查，對存在營養(yǎng)風險的患者進行營養(yǎng)評估并給予適當?shù)臓I養(yǎng)干預，以期獲得更好的臨床結(jié)局。本研究的局限性在于樣本量較小，且為單中心，此外在GLIM的表現(xiàn)型標準中，肌肉減少的“金標準”仍待驗證。未來需要進一步研究評估肌肉減少的方法，從而提高GLIM標準的準確性，為肝硬化患者的營養(yǎng)評估提供臨床依據(jù)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、 受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻聲明：吳英珂負責研究實施，資料分析，撰寫論文；李滿、張亦超對課題設計有關(guān)鍵貢獻；蘇洋參與資料收集及分析；王衛(wèi)星、陳辰負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。