郭霞 ，詹劍，肖飛

線粒體肌病(mitochondrial myopathy)是一組由線粒體DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)或核DNA(nucleus DNA,nDNA)缺陷導致線粒體功能和結構障礙、ATP合成不足所致的疾病[1]。慢性進行性眼外肌麻痹(chronic progressive extemnal ophthalmolegia ,CPEO)屬于其常見類型，任何年齡均可發(fā)病,兒童期起病者居多，主要臨床表現為慢性進行性眼瞼下垂和眼球活動障礙，復視并不常見,部分患者可有咽部肌肉和四肢無力[2]。CPEO臨床較為罕見，易誤診為眼肌型重癥肌無力(ocular myasthenia gravis,OMG)、動眼神經麻痹及眼咽型肌營養(yǎng)不良癥等[3]。本文報告1例經肌肉活檢病理確診的CPEO，對其臨床和病理特點進行總結并進行文獻復習。

1 病例報告

患者，女，19歲，主因“左眼瞼下垂8年，加重4個月”于2020年12月到重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經內科就診。8年前，患者無明顯誘因出現左眼上瞼下垂，未診治。4年前患者眼瞼下垂癥狀逐漸加重，自訴有晨輕暮重表現，伴左眼向外斜視，于某院眼科就診，考慮診斷為“斜視”，行手術治療后斜視癥狀稍改善，但眼瞼下垂癥狀未有明顯改善。1年前外院胸腺CT提示胸腺退化不全或胸腺增生，診斷“重癥肌無力”，予溴吡斯的明60 mg口服，3次/d治療，自覺服藥后癥狀稍緩解，藥效維持約1～2 h。4個月前，患者感左眼瞼下垂及斜視癥狀加重，外院加用甲潑尼龍30 mg口服，1次/d，后逐漸加量至50 mg 1次/d，癥狀無明顯改善。家族中無類似癥狀患者。神經系統(tǒng)查體：左眼上瞼下垂(圖1a)，左眼外展露白5 mm，內收露白8 mm， 右眼球外展露白3 mm，雙側瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對光反射靈敏。肌力檢查顯示屈頸?、艏墸p上肢近端?、?級，雙髂腰?、艏墶Ｓ嗌窠浵到y(tǒng)查體未見異常。

入院后查血尿常規(guī)、血生化、甲狀腺功能、抗核抗體及凝血功能均無明顯異常，血乳酸1.4 mmol/L(正常參考范圍：0.1～1.0 mmol/L)。新斯的明試驗可疑陽性，冰塊試驗陰性。2020年8月10日外院胸部增強CT顯示胸腺退化不全或胸腺增生。眼輪匝肌重復電刺激低頻未見遞減，高頻可見遞減。左肱二頭肌骨骼肌活檢在肌肉組織中發(fā)現較多破碎紅纖維(red ragged fiber,RRF，圖2)，提示線粒體肌病。

患者明確診斷后停用溴吡斯的明、甲潑尼龍，改用輔酶Q10 、維生素B1、維生素B2、艾地苯醌改善代謝治療后左眼瞼下垂癥狀明顯改善(圖1B)。

圖1 本文患者治療前(A)及治療后(B)眼部照片

2 討論

線粒體疾病包括線粒體肌病及線粒體腦肌病，前者由 Luft在1962年首診，后者由 Holt在1988年提出[4]。CPEO是線粒體肌病的主要類型之一，與線粒體腦肌病的主要鑒別點為是否伴有腦病癥狀及頭顱影像學改變[5]，1868年被首次報道，女性多見[6]，該病通常在兒童及青少年期發(fā)病，但確診時間常有延遲，文獻報道確診年齡為18～56歲，臨床表現為慢性進行性的上瞼下垂和眼球運動障礙[7]。CPEO患者約50%為散發(fā)，主要由mtDNA大片段缺失所致。另外約50%的患者有家族史，可表現為常染色體顯性、隱性或母系線粒體遺傳[8]。根據 Walker等[9]的線粒體腦肌病的主要診斷指標，符合線粒體腦肌病各綜合征的臨床表現，任何年齡的患者在肌肉活檢中RRF>2%，小于50歲肌肉活檢 COX(-)肌纖維數量>2%，如果患者超過50歲肌肉活檢 COX(-)肌纖維數量>5%，發(fā)現相關的 nDNA 或 mtDNA 異?？纱_診本病。本例為女性患者，兒童期起病，病情長達8年，明確診斷時該患者19歲，表現為緩慢進行性眼瞼下垂，經溴吡斯的明及糖皮質激素治療后癥狀無好轉，肌肉活檢發(fā)現較多RRF(圖2)，綜上所述確診為CPEO。

圖2 本文患者的肌肉活檢結果

CPEO的眼瞼下垂以及眼肌麻痹等不典型臨床表現，需與多種神經系統(tǒng)疾病相鑒別，例如OMG、甲狀腺功能異常眼肌麻痹及眼咽型肌營養(yǎng)不良等[3]。本例患者，眼瞼下垂呈晨輕暮重，易疲勞，活動后癥狀加重，伴肢體無力，臨床癥狀與OMG相似，有時兩者鑒別較為困難。院外重復電刺激高頻遞減，胸腺增強CT提示胸腺退化不全或胸腺增生，行新斯的明試驗可疑陽性。根據以上臨床表現、輔助檢查及新斯的明試驗可疑陽性，未進行肌肉活檢病理檢查之前，診斷OMG似無疑問。但給予“溴吡斯的明”、“強的松”治療癥狀未見好轉。有研究報道血乳酸增高可作為診斷CPEO的標準之一，但決定性診斷仍需肌肉活檢及基因檢測[10]，本例患者門診行血乳酸稍增高，提示我們是否存在線粒體肌病的可能，故進一步行肌肉病理活檢，發(fā)現較多RRF以及RBF，COX酶染色顯示酶活性明顯減低，故明確CPEO診斷。

本例患者重復電刺激僅出現高頻刺激波幅呈遞減趨勢，這與經典型重癥肌無力(MG)檢測結果低、高頻刺激波幅均遞減不一致，既往報道部分MG患者可出現高頻刺激波幅遞減，僅憑這一點難將兩者區(qū)分，但既往研究報道重復電刺激僅出現高頻遞減在CPEO中更易發(fā)生[11-12]。因此，對于早期表現為眼瞼下垂的患者，OMG的診斷需慎重，對于可疑病例，特別是治療效果欠佳的患者，需長期隨訪，除完善相關常規(guī)檢查外，還需要進一步完善血乳酸、肌肉病理活檢，必要時作基因檢測。目前線粒體肌病尚無有效治療方案，特別是CPEO常伴有斜視及視力損害等癥狀，需考慮手術治療以緩解癥狀，但事實上，有研究報道CPEO患者眼外肌肉的萎縮和無力可能會增加斜視手術的術中并發(fā)癥[13]。目前最新報道艾地苯醌對線粒體功能異常引起的肌病可有效控制癥狀[14]。因此，本例患者明確診斷后，加用輔酶Q10、維生素及艾地苯醌治療，經治療后患者眼瞼下垂較前明顯改善。

盡管線粒體疾病發(fā)病機制尚未明確且尚無有效治療手段，但隨著對線粒體疾病的不斷認識及基因工程技術的不斷提高[15]，可為線粒體肌病基因治療帶來新的曙光。