呂慧 ，毓青

癲癇患者常伴有與皮質(zhì)功能紊亂相關(guān)的認(rèn)知功能障礙，該障礙由反復(fù)發(fā)作的癲癇放電與傳播、潛在的腦病理改變、癲癇發(fā)作的年齡、癲癇持續(xù)時間、癲癇發(fā)作頻率、抗癲癇藥物或手術(shù)等引起，發(fā)生率約為30%～50%，嚴(yán)重影響患者的生活品質(zhì)[1]。有研究顯示，頻繁的發(fā)作間期癲癇樣放電(interictal epileptic discharge，IED)對兒童和成人的認(rèn)知功能存在損害[2-3]?，F(xiàn)將IED與認(rèn)知功能損害的研究進(jìn)展綜述如下。

1 IED與認(rèn)知功能概述

IED又稱臨床下癲癇樣放電、癲癇樣腦電圖放電。其波形具有高度的個體化差異，由孤立的或連續(xù)的棘波、多棘波、尖波、尖慢復(fù)合波及棘慢復(fù)合波等組成，并且沒有明顯的臨床癥狀[4]。癲癇樣放電在腦電圖上常表現(xiàn)為尖銳圖形元素，突出于背景腦電活動，波幅至少高出1/3背景活動，持續(xù)時間為20～200 ms[5-6]。IED通常是神經(jīng)元大量同步爆發(fā)的結(jié)果，持續(xù)時間短，具有陣發(fā)性特點,因此容易從背景活動中區(qū)分出來。據(jù)研究報道有0.5%的健康成人、2%～4%的健康兒童在腦電圖上表現(xiàn)出癲癇樣放電[7]。

認(rèn)知功能定義為大腦準(zhǔn)確處理信息和規(guī)劃適應(yīng)性行為的能力。認(rèn)知包括解決問題、記憶信息或集中注意力的能力。其中信息處理速度、記憶力、警惕性、警覺性、持續(xù)及集中注意力以及運(yùn)動流暢性方面是癲癇患者容易損傷的功能區(qū)域。有研究報道，IED對認(rèn)知功能損傷的程度隨著棘波成分的數(shù)量和前額中央?yún)^(qū)的早期受累范圍而變化[8-9]。一項研究顯示，在優(yōu)勢半球額上回、額中回、中央前回、顳中回、顳下回的皮質(zhì)IED導(dǎo)致包括閱讀在內(nèi)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能障礙[10]。

2 IED對認(rèn)知功能的影響

癲癇是一種包括癲癇活動和認(rèn)知障礙在內(nèi)的腦網(wǎng)絡(luò)疾病。其中頻繁和分布廣泛的發(fā)作間期棘波，會通過干擾清醒時的學(xué)習(xí)和記憶以及睡眠中的記憶鞏固而損害認(rèn)知能力[11]。于曉赟等[12]的研究提示，成人癲癇患者認(rèn)知功能障礙可能與認(rèn)知相關(guān)區(qū)域的腦功能網(wǎng)絡(luò)連接異常有關(guān)。而部分研究顯示額葉功能的損害可能導(dǎo)致有關(guān)記憶、計算、執(zhí)行功能、語言理解及記憶等方面的障礙[13-15]。所以IED對認(rèn)知的損害可能與大腦網(wǎng)絡(luò)功能之間的聯(lián)系減弱有關(guān)。一項對53例癲癇患者進(jìn)行神經(jīng)心理測試的研究提示，額葉IED組在情緒識別、心智理論和認(rèn)知共情方面表現(xiàn)出最嚴(yán)重的缺陷，而情感共情方面則完好無損，在并非起源于額葉或顳葉的癲癇患者中，也可能存在社交認(rèn)知受損的風(fēng)險[16]。一項動物實驗也證實前額葉皮層局灶性癲癇樣放電與長期注意力和社交能力缺陷有關(guān)[17]。Bermeo-Ovalle等[18]的研究結(jié)果顯示，左側(cè)癇性發(fā)作區(qū)的患者，發(fā)作起始區(qū)以外的棘波影響記憶編碼，而發(fā)作起始區(qū)內(nèi)的棘波則不影響記憶編碼。此外，在記憶編碼過程中，左顳下回、顳中回、顳上回和梭形回的棘波降低延遲回憶的幾率高達(dá)15%。在Horak等[19]的研究中，IED在編碼和回憶過程中對左半球的影響比右半球強(qiáng)，在感興趣大腦區(qū)域中、下、內(nèi)側(cè)顳葉和頂葉區(qū)域的IED對記憶有顯著影響。Reed等[20]在海馬記憶依賴性新和(或)舊識別記憶任務(wù)的研究中發(fā)現(xiàn)，海馬IED與正確檢索現(xiàn)有記憶的可能性降低有關(guān)，對新記憶的編碼無影響。Kleen等[21]對10例顳葉癲癇患者在記憶維持、編碼及回憶等記憶加工方面進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)起源于海馬區(qū)域的IED對記憶的維持和回憶存在損害，對記憶的編碼無影響，并且IED對記憶的損害決定于IED的持續(xù)時間和位置。睡眠期間長時間的局灶性癲癇活動會干擾非快速動眼睡眠期(non-rapid eye movement,NREM)和快速動眼睡眠期(rapid eye movement,REM)的睡眠生理過程，從而在多個層面上損害與神經(jīng)有關(guān)的學(xué)習(xí)過程，并有可能損害與學(xué)習(xí)和其他認(rèn)知功能有關(guān)的局部可塑性變化[22]。IED也可能會阻止睡眠期間記憶功能的過程，尤其會激活癲癇網(wǎng)絡(luò)的NREM，而NREM是長期記憶鞏固的關(guān)鍵期。海馬中的IED與海馬紡錘體的形成呈負(fù)相關(guān)，IED可能會通過破壞記憶的長期鞏固所必需的與睡眠有關(guān)的海馬-新皮層的聯(lián)系，阻礙持續(xù)保留新獲得的信息和遠(yuǎn)期信息[23]。這些研究均表明IED對認(rèn)知方面存在損害。

3 IED對兒童及成人認(rèn)知功能的影響

越來越多的研究表明，IED可能對大腦網(wǎng)絡(luò)功能存在影響。Ebus等[24]的研究結(jié)果示睡眠中的IED只是使部分中央信息的處理速度減慢；IED的多灶性、廣泛性分布與認(rèn)知障礙相關(guān)；位于非優(yōu)勢半球的IED與視覺空間功能差和視覺空間信息的長期記憶差有關(guān)；高頻率的IED指數(shù)與中樞信息處理速度減慢、短期語言記憶受損和視覺運(yùn)動整合受損有關(guān)。Eeg-Olofsson等[25]的研究也提示了IED對兒童認(rèn)知功能存在影響。Cheng等[4]的研究顯示，有IED的兒童不僅在處理速度、空間能力和注意力方面表現(xiàn)出普遍的認(rèn)知缺陷，而且還表現(xiàn)出算術(shù)障礙。Bedoin等[26]對兒童良性Rolandic癲癇的患兒進(jìn)行偏側(cè)的特定大腦半球的認(rèn)知功能的表現(xiàn)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)IED與語言能力差有關(guān)，右側(cè)或枕部IED與視覺或空間信息處理差有關(guān)。某些兒童的癲癇綜合征是睡眠期IED占主導(dǎo)[例如獲得性癲癇性失語、兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波(benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes，BECTS)],他們會存在輕度認(rèn)知缺陷、學(xué)習(xí)障礙和行為問題。目前研究最多的還是BECTS對認(rèn)知方面的影響。Piccinelli等[27]的研究表明，BECTS的早期發(fā)作與閱讀、寫作和計算中的特定學(xué)習(xí)障礙有關(guān)。Jurkeviciene等[28]評估61例BECTS患兒和35例對照者的語言功能，發(fā)現(xiàn)患有BECTS的兒童在口語流利性、快速命名和指令理解任務(wù)方面的表現(xiàn)較差，且發(fā)病年齡較早(而非癲癇持續(xù)時間)與語言得分較低相關(guān)。Overvliet等[29]的研究表明，在48例BECTS兒童中有23%曾有言語治療史，并且35%的兒童每年在小學(xué)復(fù)讀一次，明顯高于普通人群。Liu等[30]的研究提示，成人癲癇患者的IED與較差的認(rèn)知表現(xiàn)之間存在關(guān)聯(lián)，睡眠時發(fā)生IED會導(dǎo)致相對的認(rèn)知功能障礙。這表明要防止這種較差的認(rèn)知表現(xiàn)發(fā)生，應(yīng)更加重視以避免REM和NREM期間的睡眠放電。

4 IED的防治

IED不僅存在于癲癇患者中，也存在于癲癇共患病的患者中。IED在兒童自閉癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD)患者中很常見，但抗癲癇藥物對ASD患者IED的影響仍無定論。Wang等[31]調(diào)查了70例存在IED的ASD患兒服用左乙拉西坦后對認(rèn)知行為的影響，結(jié)果顯示左乙拉西坦早期使用能夠抑制IED，改善ASD患兒的認(rèn)知及行為。Marston等[32]用丙戊酸鈉或氯巴占治療10例患有廣泛性IED的兒童，癲癇樣放電率減少中位值為57%，在積極治療階段，10例兒童中有8例的整體社會心理功能得到改善。Siren等[33]的研究評估了失神發(fā)作、IED及其通過抗癲癇藥的治療對認(rèn)知功能的影響，在給予抗癲癇藥物治療后，研究組兒童在注意力、精細(xì)運(yùn)動流暢性和視覺記憶方面得到改善，控制組僅在精細(xì)動作流利度和注意力技能方面有所改善，予以抗癲癇藥治療后引起的IED的降低，使兒童的神經(jīng)認(rèn)知功能得到改善。一項針對4例有額葉暴發(fā)性的、雙側(cè)同步的1.5～3.0 Hz棘波、多棘波和慢波放電的驚厥性癲癇患者的研究中，經(jīng)過適當(dāng)?shù)目拱d癇藥治療后，腦電圖異常放電從最初占總腦電圖時間的15%～88%，可減少至5%或更少。并且隨著額葉執(zhí)行功能的恢復(fù)，患者的言語WAIS-R得分均得到相應(yīng)的提高[34]。Aldenkamp等[35]的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)作性癲癇樣活動對短暫性認(rèn)知損害機(jī)制存在累積效應(yīng)，會對教育成績等認(rèn)知功能方面存在影響。因此盡早發(fā)現(xiàn)癲癇相關(guān)活動的認(rèn)知影響并進(jìn)行后續(xù)治療可能會阻止其對認(rèn)知和教育發(fā)展的不利影響。對于非驚厥癲癇發(fā)作持續(xù)狀態(tài)的患者，對IED嚴(yán)重程度的量化可作為治療效果和疾病復(fù)發(fā)的客觀指標(biāo)[36]。

5 總結(jié)與展望

以往根據(jù)癲癇患者存在相應(yīng)的臨床癥狀采用抗癲癇藥治療，但對于IED引起的認(rèn)知功能損害是否應(yīng)該考慮進(jìn)一步治療，答案目前還不清楚。從更多的研究來看，臨床醫(yī)生應(yīng)該對癲癇患者進(jìn)行更早的神經(jīng)心理認(rèn)知測試，同時也應(yīng)該重視長程視頻腦電圖對IED監(jiān)測的重要性。但是否應(yīng)該對IED患者進(jìn)行治療應(yīng)根據(jù)患者的病情及個人情況等方面進(jìn)行考慮，盡可能采用個體化治療的原則。對于癲癇發(fā)作頻率較低且日間IED指數(shù)較高的患者，只有當(dāng)足夠的證據(jù)表明存在與頻繁IED相關(guān)的認(rèn)知障礙時，才應(yīng)考慮采用抗癲癇藥物治療。盡管越來越多的證據(jù)表明IED對認(rèn)知功能有影響，但對于不同人群，或不同的IED指數(shù)、分布或位置，目前尚未達(dá)成共識。因此，在大多數(shù)臨床情況下，使用旨在減少IED的藥物治療患者的風(fēng)險效益比仍然未知，為了解決這些關(guān)鍵問題，有必要進(jìn)行大數(shù)據(jù)樣本的進(jìn)一步研究。