胡必琴，詹劍

帕金森綜合征是指有運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫和(或)肌肉僵直癥狀，并能找到明確的病因，包括藥物使用、感染、中毒、腦血管疾病及免疫異常等的一種疾病[1]。原發(fā)性干燥綜合征(sj?gren's syndrome,SS)是一種常見的全身性自身免疫性疾病，組織學(xué)特征是腺泡內(nèi)的局灶性淋巴細(xì)胞浸潤，女性與男性的發(fā)病率比為9∶1，約< 5%的患者有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累[2]，有研究顯示SS是發(fā)生帕金森綜合征的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。至今，國內(nèi)外有關(guān)繼發(fā)于干燥綜合征的帕金森綜合征個(gè)案報(bào)道共22例，作為少見病，目前尚未形成統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。此類患者初診時(shí)多被誤診為帕金森病，其治療效果差，甚至病情被延誤。本文旨在通過1例個(gè)案報(bào)告并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，為臨床診療提供一定依據(jù)。

1 病例報(bào)告

患者，女，39歲，因“左側(cè)肢體僵硬1+年，加重20+d”于2020年8月2日收入本院神經(jīng)內(nèi)科診治。1+年前無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)肢體僵硬、運(yùn)動(dòng)遲緩，活動(dòng)時(shí)見左側(cè)肢體震顫，靜止時(shí)好轉(zhuǎn)，癥狀晨輕暮重，曾于外院診斷“帕金森病”，服用“多巴絲肼”治療3 d后出現(xiàn)惡心、嘔吐，遂自行停藥，改口服中藥(具體不詳)，上述癥狀無明顯好轉(zhuǎn)；多次就診于外院查頭顱MRI、頸椎MRI、頭頸部CTA、胸椎、腰椎DR片均未見異常；20+d前左側(cè)肢體僵硬、運(yùn)動(dòng)遲緩加重，無明顯眼干、口干癥狀，于本院門診就診，以“肢體僵硬”原因收入院。既往體健，無服用抗精神病等藥物史，無相關(guān)家族遺傳病史。查體生命體征平穩(wěn)，心、肺、腹查體未見異常，神經(jīng)系統(tǒng)查體：左側(cè)肢體肌張力增高(齒輪樣強(qiáng)直)，運(yùn)動(dòng)遲緩，行走拖曳，活動(dòng)時(shí)可見左側(cè)肢體輕微震顫，靜止時(shí)消失，余神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性。輔助檢查：抗SSA抗體+++，抗SSB抗體++，抗RO-52抗體+++，余陰性；抗核抗體(1∶100)為陽性，抗核抗體(1∶320)為弱陽性，抗核抗體(1∶1 000)為陰性；抗GBM抗體為弱陽性；血類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、cANCA、pANCA、抗PR3抗體、抗MPO抗體、免疫球蛋白、銅藍(lán)蛋白、肝功能、血常規(guī)、血沉、C-反應(yīng)蛋白、乙肝5項(xiàng)、HIV、梅毒均未見異常。新斯的明實(shí)驗(yàn)為陰性。視覺誘發(fā)電位及四肢感覺傳導(dǎo)速度未見異常；四肢靜脈、右上肢動(dòng)脈彩超均未見異常。唇腺病理活檢提示組織慢性炎性改變，Chishiolm分級(jí)3級(jí)：1個(gè)灶淋巴細(xì)胞浸潤(圖1)。

圖1 本文患者的唇腺活檢結(jié)果

2 治療經(jīng)過

患者有運(yùn)動(dòng)遲緩、肌張力增高，診斷帕金森綜合征。相關(guān)檢查回報(bào)后請眼科會(huì)診：未見K-F環(huán)，考慮干眼癥；腎病風(fēng)濕科會(huì)診：考慮“干燥綜合征”，建議查唇腺活檢、加羥氯喹治療。結(jié)合唇腺病理活檢結(jié)果，符合SS診斷標(biāo)準(zhǔn)，考慮帕金森綜合征繼發(fā)于SS。予替扎尼定2 mg口服，3次/d治療2 d后上述癥狀緩解不明顯；加用多巴絲肼片0.125 g口服，3次/d、硫酸羥氯喹片0.2g口服，3次/d治療3 d后癥狀稍改善，因服用多巴絲肼患者惡心、嘔吐癥狀明顯，遂停用；治療方案調(diào)整為替扎尼定4 mg口服，3次/d、硫酸羥氯喹片0.4 g口服，2次/d，治療3 d后患者運(yùn)動(dòng)遲緩及肢體震顫緩解，肌張力較前稍降低，出院后規(guī)律服用上述藥。2021年1月21日電話隨訪患者訴肢體僵硬、運(yùn)動(dòng)遲緩及震顫等癥狀基本消失。

3 討論

與帕金森病的靜止性震顫不同，本例患者表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)性震顫，這與Barba等的發(fā)現(xiàn)相符，Barba等[5]分析既往報(bào)道的17例繼發(fā)于SS的帕金森綜合征患者，發(fā)現(xiàn)約88.23%的患者表現(xiàn)為肌肉僵硬、82.3%表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、58.8%表現(xiàn)為短步步態(tài)、47%表現(xiàn)為靜止和(或)運(yùn)動(dòng)性震顫，故認(rèn)為本例患者的運(yùn)動(dòng)性震顫癥狀符合繼發(fā)于SS的帕金森綜合征的臨床表現(xiàn)。

繼發(fā)于SS的帕金森綜合征需與原發(fā)性、其他繼發(fā)性帕金森綜合征及其他運(yùn)動(dòng)障礙性疾病相鑒別。原發(fā)性帕金森病常見于65歲以上中老年人群、對左旋多巴制劑敏感；早發(fā)型帕金森病雖發(fā)病年齡≤50歲、有帕金森病癥狀、可表現(xiàn)為晨輕暮重，但具有早期對小劑量左旋多巴制劑治療非常敏感、與遺傳因素密切相關(guān)的特點(diǎn)[6]。常見的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病包括：肝豆?fàn)詈俗冃约岸喟头磻?yīng)性肌張力障礙等，肝豆?fàn)詈俗冃曰颊唧w內(nèi)銅代謝異常引起血清銅藍(lán)蛋白高、肝功能異常、角膜有K-F環(huán)；多巴反應(yīng)性肌張力障礙患者左旋多巴制劑治療效果好。以上疾病均與本例患者臨床特征不符。結(jié)合本例患者病史及檢查，可除外藥源性、血管性帕金森綜合征、多系統(tǒng)萎縮、重癥肌無力及精神疾病等所致運(yùn)動(dòng)障礙。

該病可能的發(fā)病機(jī)制有：(1)SS患者體內(nèi)高濃度的炎癥因子通過引起神經(jīng)炎癥，誘導(dǎo)多巴胺能細(xì)胞死亡，而引起SS全身炎癥反應(yīng)的IL6和TNF-α可能是關(guān)鍵炎性因子[7-8]；(2)Hassin-Baer等[9]認(rèn)為SS患者體內(nèi)抗β2-GPI 抗體升高引起基底神經(jīng)節(jié)血管炎，導(dǎo)致帕金森綜合征癥狀出現(xiàn)。本例患者血常規(guī)、血沉、C-反應(yīng)蛋白等炎癥指標(biāo)均正常，未能查TNF-α和IL-6，但Chen等[7]發(fā)現(xiàn)，抗SSA或抗SSB抗體陽性的患者體內(nèi)的TNF-α和IL-6細(xì)胞因子水平明顯升高，且無眼干、口干癥狀，與本例患者臨床特征相符，由此可合理推斷：該患者體內(nèi)的TNF-α和IL-6細(xì)胞因子可能較高，誘導(dǎo)多巴胺能細(xì)胞死亡，引起神經(jīng)炎癥，導(dǎo)致帕金森綜合征癥狀出現(xiàn)。本例患者血清免疫球蛋白水平正常，頭顱MRI提示基底節(jié)區(qū)域無炎性改變征象，故基底神經(jīng)節(jié)血管炎導(dǎo)致帕金森綜合征癥狀的可能性不大。

既往報(bào)道的個(gè)案中，約52.5%的患者頭顱MRI顯示白質(zhì)、紋狀體或蒼白球的T2和FLAIR呈高信號(hào)[5]，本病例的頭顱MRI未見上述異常，可能與患者病程較短、神經(jīng)系統(tǒng)損害不重有關(guān)，這也與本例患者臨床癥狀不嚴(yán)重相一致。

既往的文獻(xiàn)報(bào)道中，繼發(fā)于SS的帕金森綜合征的治療包括免疫抑制療法和對癥治療，歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟建議：合并系統(tǒng)性疾病的SS患者，若在一個(gè)臨床領(lǐng)域表現(xiàn)出中度疾病活動(dòng)或總體中度疾病活動(dòng)(評分>5分)，可遵循糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和生物制劑的順序(或聯(lián)合)使用，糖皮質(zhì)激素為首選，在病情嚴(yán)重患者中可以考慮使用利妥昔單抗[10]。此類帕金森綜合征患者多數(shù)使用激素治療后能迅速、有效地改善臨床癥狀[5，11-12]，但也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，激素并不能改善神經(jīng)癥狀，甚至?xí)黾咏箲]、抑郁情緒[13]；左旋多巴制劑的治療很少能減輕此類帕金森綜合征的癥狀[5]，部分患者雖然在使用初期癥狀能得到改善，但療效會(huì)逐漸消失[14]，不過，雖然左旋多巴的治療效果差，但能延緩疾病進(jìn)展[15]，因此，可酌情加用，但不主張單獨(dú)使用。在本病例的的治療中患者拒絕激素等免疫抑制劑治療，故服用羥氯喹治療；羥氯喹是治療SS的有效藥物，通過減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生來影響免疫反應(yīng)；既往沒有使用羥氯喹治療繼發(fā)于SS的帕金森綜合征的報(bào)道，本例患者服用羥氯喹治療后，帕金森綜合征癥狀明顯好轉(zhuǎn)，因此，羥氯喹也是治療此類帕金森綜合征可考慮的藥物。近年來中醫(yī)也在不斷探索SS的治療方案，中藥治療可以使SS并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者病情逐漸穩(wěn)定、免疫指標(biāo)恢復(fù)正常[16]，且極少發(fā)生不良反應(yīng)[17]。標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范的中藥治療也是可考慮的治療方法。

本病例以神經(jīng)系統(tǒng)受累為首發(fā)癥狀就診，無明顯口干、眼干癥狀，既往也有SS累及腎臟以重度低鉀為首發(fā)癥狀就診的病例報(bào)道[18]，由此可見，SS累及全身其他系統(tǒng)時(shí)，腺體外癥狀可先于眼干、口干癥狀出現(xiàn)，極易造成漏診，甚至誤診?？傊R床遇到以帕金森綜合征癥狀來就診的年輕患者，要盡量尋找病因，尤其是左旋多巴制劑治療后癥狀無明顯改善者，SS也是需要考慮的可能病因。