線粒體通常被稱為細(xì)胞的發(fā)電站，其不僅對(duì)于維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和多種細(xì)胞功能至關(guān)重要，并且還負(fù)責(zé)產(chǎn)生活性氧、細(xì)胞質(zhì)蛋白降解、血紅素生物合成、凋亡激活和通過線粒體抗病毒信號(hào)蛋白產(chǎn)生的先天免疫等眾多工作。

更為有趣的是，線粒體自身攜帶著一套“專用”D N A——線粒體D N A。人類的線粒體D N A 長(zhǎng)度為16569bp，包括37個(gè)基因。包括線粒體DNA突變導(dǎo)致的線粒體疾病和線粒體功能障礙涉及多種疾病類型，包括Leigh綜合征、骨骼肌溶解癥等幾十種遺傳疾病以及認(rèn)知障礙、癌癥和衰老相關(guān)疾病等。

2022年9月12日，專門從事線粒體生物學(xué)及療法研究的初創(chuàng)公司Pretzel Therapeutics（以下簡(jiǎn)稱“Pretzel”）宣布完成7250萬美元的A系列融資。

Pretzel的命名靈感來自于線粒體彎曲的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。該公司表示，其正在試圖開拓用于調(diào)節(jié)線粒體功能的新療法，以便解決罕見的遺傳疾病和衰老疾病，例如阿爾茨海默癥和帕金森氏癥。

ARCH Venture Partners的風(fēng)險(xiǎn)合伙人帕里斯擔(dān)任該公司首席執(zhí)行官兼董事長(zhǎng)。公司團(tuán)隊(duì)聲稱，Pretzel試圖在線粒體失控的早期階段開展工作：包括編輯線粒體基因和調(diào)節(jié)其基因表達(dá)水平。帕里斯表示，這種方式能夠更好地調(diào)節(jié)線粒體功能，并且該療法將使公司區(qū)別于其它致力于調(diào)節(jié)氧化磷酸化過程的線粒體療法公司。

目前，該公司已經(jīng)同時(shí)推進(jìn)六個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入臨床前階段。鑒于線粒體疾病的廣泛性，該公司尚未披露任何具體的疾病或藥物目標(biāo)。

通過基因編輯技術(shù)治療線粒體疾病

“從歷史上看，針對(duì)線粒體的靶向治療十分具有挑戰(zhàn)性，部分原因是由于線粒體疾病在遺傳和表型上都極為多樣化。然而近年來，隨著科學(xué)界對(duì)線粒體生物學(xué)的認(rèn)識(shí)產(chǎn)生巨大進(jìn)展，人們對(duì)于其在眾多疾病中的作用以及針對(duì)線粒體開展靶向治療等有了新的認(rèn)識(shí)。”該公司創(chuàng)始人之一，來自瑞典哥德堡大學(xué)的線粒體基因表達(dá)領(lǐng)域?qū)＜夜潘顾蛩山榻B道，“Pretzel的組建將會(huì)把這些新的見解轉(zhuǎn)化為更有意義、并切實(shí)可行的療法?！?/p>

特異性消除模型小鼠體內(nèi)線粒體DNA突變的策略

包括古斯塔夫松在內(nèi)，該公司由三位線粒體生物學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的頂尖學(xué)者共同創(chuàng)立：包括來自劍橋大學(xué)MRC線粒體生物學(xué)部門項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、線粒體基因組工程專家邁克爾博士以及來自瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的線粒體遺傳學(xué)教授格蘭拉森，他專注于線粒體生物學(xué)超過25年，發(fā)表關(guān)于線粒體生物學(xué)的文章達(dá)150余篇。

目前，Pretzel正在率先推進(jìn)首創(chuàng)的調(diào)節(jié)線粒體生物學(xué)的技術(shù)平臺(tái)，以期在罕見疾病和常見疾病中實(shí)現(xiàn)廣泛的潛在應(yīng)用。

根據(jù)聯(lián)合創(chuàng)始人邁克爾的論文表述，由于在涉及線粒體D N A 的編輯工作中，CRISPR和部分其它基因編輯工具并不總是符合要求。因此，Pretzel或?qū)⒒谙傧嚓P(guān)病毒遞送的線粒體靶向鋅指核酸酶開展研究，以便實(shí)現(xiàn)突變線粒體DNA的特異性消除。

基于可編程的核酸酶療法，研究人員在早期的動(dòng)物試驗(yàn)中成功誘導(dǎo)了突變線粒體DNA在小鼠心臟中的特異性消除，并且成功逆轉(zhuǎn)分子和生化表型。因此研究人員認(rèn)為，使用可編程核酸酶進(jìn)行線粒體DNA異質(zhì)性校正的方法切實(shí)可行，其能夠?yàn)椴煌z傳來源的異質(zhì)性線粒體疾病帶來全新的治療途徑。

據(jù)悉，Pretzel的研究平臺(tái)目前包含三種用于調(diào)節(jié)線粒體功能的主要技術(shù)：基因組校正、基因組表達(dá)調(diào)節(jié)和線粒體質(zhì)量控制。除了專有的基因編輯工具用于基因組校正之外，后兩種研究方向?qū)⒁揽啃》肿铀幬飦韺?shí)現(xiàn)。

試圖成為首個(gè)在人體中進(jìn)行線粒體基因編輯的公司

據(jù)帕里斯介紹，線粒體廣泛地支持身體的幾乎所有功能，線粒體功能障礙不僅被認(rèn)為是阿爾茨海默氏癥等常見年齡相關(guān)疾病的致病因素之一，部分先天性的線粒體疾病還將帶來肌肉無力、認(rèn)知缺陷、大腦退化等疾病癥狀，該類疾病發(fā)病率約為1/5000。除此之外，已有研究證據(jù)表明癌癥和代謝疾病也可能是由線粒體問題間接引起的。

面對(duì)龐雜的相關(guān)疾病種類，Pretzel的研究管線將首先觸及原發(fā)性線粒體疾病，也就是線粒體相關(guān)的罕見遺傳疾病。目前該公司已經(jīng)設(shè)立六項(xiàng)初始管線。

盡管尚未披露具體內(nèi)容，但帕里斯自信地認(rèn)為，“我們?cè)谄渲袔讉€(gè)項(xiàng)目中已經(jīng)處于領(lǐng)先地位，在此之后，我們希望在未來幾年內(nèi)進(jìn)入臨床并且切實(shí)地解決部分當(dāng)前仍然存在的問題?！?/p>

首席執(zhí)行官兼董事長(zhǎng)帕里斯

一旦基礎(chǔ)性技術(shù)研究在人體測(cè)試階段得到證實(shí)，Pretzel將著手設(shè)立繼發(fā)性線粒體疾病的相關(guān)項(xiàng)目管道。帕里斯表示，其計(jì)劃在第二批管線中設(shè)立包括帕金森氏癥、阿爾茨海默癥、癌癥和代謝紊亂等疾病項(xiàng)目。

當(dāng)前，專注于線粒體疾病的公司并不多，并且管線進(jìn)展也普遍處于早期階段。其中，生物制藥公司Stealth BioTherapeutics是該賽道中進(jìn)展最為快速的選手之一。其候選藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床測(cè)試的中后期階段，但是該公司也遇到了幾次重大挫折。 其藥物elamipretide先后在杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥和繼發(fā)性年齡相關(guān)黃斑變性的臨床治療之中失敗，并且其新藥申請(qǐng)被美國(guó)食品藥品管理局拒絕。

除此之外，2017年被Astellas收購(gòu)的生物技術(shù)公司Mitobridge以及初創(chuàng)公司Khondrion旗下的先進(jìn)藥物已進(jìn)入臨床II期階段。包括麻省理工學(xué)院的March Therapeutics和初創(chuàng)公司Minovia Therapeutics等同樣針對(duì)于線粒體生物技術(shù)開展研發(fā)工作。

對(duì)此，帕里斯聲稱Pretzel將比該領(lǐng)域的其它公司實(shí)現(xiàn)更廣泛地疾病研究?！叭藗円恢痹谘芯烤€粒體，但這是一種不同的方法，我們積累的專業(yè)知識(shí)和專有的平臺(tái)技術(shù)將為治療罕見遺傳疾病和常見的衰老疾病開辟新的道路?！睋?jù)其表示，Pretzel還將致力于成為第一個(gè)在人體中進(jìn)行線粒體基因編輯的公司?！叭藗円呀?jīng)能夠?qū)崿F(xiàn)針對(duì)線粒體的基因編輯工作，但我們希望成為第一個(gè)在臨床上這樣做的人?！?/p>