王 嬋，沈長清，吳曉瓊，鄧程偉，謝文蕊

原發(fā)性肝癌(PLC)是我國常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率分別位居我國惡性腫瘤的第4位和第2位，而其中肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是最常見的PLC類型，約占肝癌的75%，該病起病隱匿，預后差[1，2]。國內(nèi)HCC病例多發(fā)生在慢性肝病或肝硬化基礎(chǔ)上，早期癥狀不明顯，大多數(shù)患者在確診時即為較晚分期，因此總體預后較差。國內(nèi)HCC新發(fā)病例依然龐大，很多病例在發(fā)現(xiàn)時已進展至不可手術(shù)階段[3-5]。治療HCC的策略強調(diào)多學科綜合模式，以提高患者遠期生存率。對于可手術(shù)切除的HCC病例，根治性肝切除術(shù)或肝移植術(shù)是標準的治療方案。對于不可手術(shù)切除的HCC患者，放射治療、射頻消融、肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)和系統(tǒng)治療等都是可選擇的有效治療手段。目前，TACE是不可手術(shù)切除的HCC患者首選的治療方法，它的治療目的是最大限度地提高化療藥物在瘤體附近的濃度，以殺滅腫瘤細胞[6，7]。HCC多為富血供腫瘤，以肝動脈供血為主。在TACE術(shù)后，門靜脈血供增加可對殘存腫瘤細胞成活、腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移起著關(guān)鍵作用，術(shù)后腫瘤復發(fā)常發(fā)生于腫瘤邊緣尚未被栓塞的活躍區(qū)域。因此，腫瘤供血動脈和瘤體周圍門靜脈微分支的栓塞程度是影響TACE療效的重要因素之一。藥物洗脫微球肝動脈化療栓塞術(shù)(drug-eluting beads-transcatheter arterial chemoembolization，DEB-TACE)是一種藥物輸送和栓塞系統(tǒng)，通過裝載化療藥物并在局部病變緩慢釋放，同時也能永久栓塞腫瘤供血動脈[8-10]。有關(guān)DEB-TACE治療HCC患者的臨床研究已有報道，盡管兩種TACE技術(shù)均為治療中晚期HCC患者的方法，但其所應(yīng)用的栓塞劑和藥物代謝動力學迥然不同。本研究采用表柔比星藥物洗脫微球肝動脈化療栓塞術(shù)治療PLC患者，觀察了臨床療效和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2016年1月～2019年6月我科收治的不可手術(shù)切除的PLC患者78例，男50例，女28例；年齡為(49.2±9.2)歲。診斷符合原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)的標準[11]。排除標準：存在門靜脈癌栓、肝外轉(zhuǎn)移；嚴重的出血傾向；存在黃疸、腹水或腎功能損害；伴有介入治療禁忌證者。將患者分為兩組，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義?；颊呒捌浼覍俸炇鹬橥鈺?，本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理學委員會審核通過。

1.2 TACE治療方法 囑患者術(shù)前禁食4 h。常規(guī)消毒手術(shù)區(qū)域皮膚，采用改良Seldinger技術(shù)經(jīng)股動脈入路穿刺，置入5F鞘，在X線透視下將5RH導管插至腹腔干動脈、造影，了解腫瘤供應(yīng)血管，評價腫瘤相關(guān)信息，必要時行腸系膜上動脈、雙側(cè)隔動脈、胃左動脈、右側(cè)腎上腺動脈和右側(cè)胸內(nèi)動脈造影，以了解腫瘤肝外供血情況。在明確腫瘤的供血動脈后，以2.4 F Microcatheter(Microcatheter公司，美國)超選擇插至腫瘤靶血管。在TACE組，先注入碘化油(Guerbet公司，法國)栓塞瘤體末梢血管，隨后注入表柔比星50 mg(無錫輝瑞制藥有限公司)至靶動脈血流停滯；在DEB-TACE組，以脈沖式注射法將均勻混合的DEB(Biocompatibles公司，英國)和表柔比星緩慢注入HCC的供血動脈進行栓塞。術(shù)后，穿刺側(cè)下肢伸直、制動12 h，平臥24 h。給予護肝、支持、止吐和鎮(zhèn)痛等對癥處理，必要時酌情應(yīng)用抗生素。

1.3 臨床療效和不良反應(yīng)評價 在治療結(jié)束后3月末，根據(jù)修訂的實體瘤治療療效評價標準(mRECIST)評估HCC治療療效，完全緩解(complete remission，CR)：CT或MRI檢查顯示所有目標病灶內(nèi)動脈期無增強顯影；部分緩解(partial remission，PR)：目標病灶的直徑減少30%；穩(wěn)定(stable disease，SD)：目標病灶直徑縮小未達PR或增加未達到PD；進展(progressive disease，PD)：目標病灶直徑增加20%或出現(xiàn)新病灶；客觀緩解(objective remission，OR)等于CR+PR[12]。根據(jù)Clavien-Dindo并發(fā)癥分級系統(tǒng)評價不良事件：1級，與正常術(shù)后臨床進程有差別，但不需要藥物治療或不需要以下治療方案干預，如手術(shù)、內(nèi)鏡和放射干預；2級，需要1級并發(fā)癥定義以外的特殊藥物治療、輸血和全胃腸外營養(yǎng)；3級，需要手術(shù)治療、內(nèi)鏡或者放射干預；4級，威脅生命的并發(fā)癥(包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥)，需要ICU監(jiān)護；5級，死亡[12]。

1.4 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用IBM SPSS Statistics 24.0軟件行統(tǒng)計學分析，P<0.05被認為差異有統(tǒng)計學意義。計數(shù)資料以%表示，采用卡方檢驗；生存率的比較采用Log-Rank檢驗。

2 結(jié)果

2.1 療效情況 在DEB-TACE治療后，腫瘤縮小，腫瘤內(nèi)有碘油沉積(圖1)。

圖1 PLC患者腹部CT表現(xiàn) 患者女，44歲A：平掃；B：增強掃描動脈期見肝右葉巨大腫塊；C：平掃見DEB-TACE治療后腫瘤區(qū)碘油沉積；D：DEB-TACE治療后增強掃描動脈期見肝右葉巨大腫塊，碘油沉積面積>60%，腫瘤中心部位有缺血壞死

2.2 臨床療效比較 DEB-TACE組OR率顯著高于TACE組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組臨床療效(%)比較

2.3 兩組治療相關(guān)不良事件比較 DEB-TACE治療組腹痛和惡心嘔吐發(fā)生率與TACE治療組比，存在統(tǒng)計學差異(P<0.05，表2)。

表2 兩組治療相關(guān)不良事件(%)比較

2.4 兩組預后比較 在治療結(jié)束后隨訪2年，TACE組和DEB-TACE組1 a生存率分別為71.4%和80.5%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)； 2 a生存率分別為42.9%和69.4%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3 討論

根據(jù)CT或MRI動態(tài)增強掃描及DSA造影腫瘤染色表現(xiàn)，可將PLC分為三種類型，即血供豐富型、血供中等型和乏血供型。目前，對肝臟乏血供惡性腫瘤的治療方法多種多樣，包括手術(shù)切除、 介入栓塞、射頻或者微波消融、冷凍消融甚或是放化療等，其中以手術(shù)切除為所有類型肝癌的首選治療方法，但對于肝內(nèi)有多發(fā)病灶或者肝外轉(zhuǎn)移或殘肝量不足的病例，則喪失了手術(shù)時機。TACE是肝臟惡性腫瘤非手術(shù)治療的常用方案，業(yè)已得到國內(nèi)外學者的公認，其療效和安全性也被大家廣泛地認可。

為提高TACE治療的有效性，同時減少治療所帶來的不良反應(yīng)或并發(fā)癥的發(fā)生，近年來有研究報道引進載藥微球加載化療藥物作為TACE治療新的栓塞劑。DEB-TACE為一種新型治療肝臟惡性腫瘤的方法。載藥微球作為一種專為肝臟惡性腫瘤治療量身定制的新產(chǎn)品，在治療過程中通過熱降解或交聯(lián)反應(yīng)，將化療藥物與乙基纖維素、淀粉、明膠、白蛋白等載體混合而制成。近年來，隨著國內(nèi)外對載藥微球研究的不斷深入，使得載藥微球加載化療藥物對肝臟腫瘤介入治療的臨床療效成為關(guān)注的重點。

對于不可手術(shù)切除的PLC病例，TACE為有效局部治療的替代方案。先前的研究證實DEB-TACE治療不可手術(shù)切除的HCC患者具有較好的療效和安全性[13，14]。有研究報道稱相對于單獨施行TACE，采取DEB-TACE治療中晚期HCC患者的副作用更小、短期內(nèi)更為有效[15]。在本研究，與TACE治療相比，DEB-TACE治療不可手術(shù)切除的PLC患者客觀有效率顯著提高。通過隨訪觀察2年發(fā)現(xiàn)DEB-TACE治療臨床預后也明顯優(yōu)于單獨TACE治療。本研究的結(jié)果與先前的研究報道結(jié)果相似[16-18]。這種新型載藥微球?qū)Π℉CC在內(nèi)的肝臟惡性腫瘤介入治療的療效要優(yōu)于傳統(tǒng)的碘油栓塞。我們認為，載藥微球質(zhì)量穩(wěn)定，栓塞微球粒徑易控制，根據(jù)目標靶血管的不同，可以選擇不同粒徑的微球，以達到治療目的。另外，將載藥微球置于腫瘤部位后，能長時間持續(xù)地向腫瘤細胞釋放藥物，延長藥物對腫瘤細胞的作用時間，使化療藥物濃度達到并維持在一定的作用水平，從而更好地控制腫瘤細胞生長[19，20]。

研究表明對HCC患者施行DEB-TACE治療后血漿藥物濃度明顯低于TACE治療。同時，藥物在腫瘤組織中的釋放時間延長，說明DEB可能更長時間地發(fā)揮抗腫瘤作用，從而提高治療效果[21]。通過觀察兩組治療相關(guān)不良事件發(fā)現(xiàn)，外周血細胞和肝功能異常發(fā)生率等無顯著的統(tǒng)計學差異。DEB-TACE治療組惡心嘔吐發(fā)生率顯著高于TACE治療組，可能與前者藥物作用時間較長有關(guān)。不過，總體嚴重不良事件發(fā)生率較少，表明患者對DEB-TACE治療的耐受性良好。

綜上所述，采用DEB-TACE治療不可手術(shù)切除的PLC患者臨床療效確切，其床預后優(yōu)于單獨施行TACE治療的患者，同時治療相關(guān)不良事件并未顯著增加，這些結(jié)果有待于進一步臨床隨訪和觀察。