孫彬，高宇，王雪，孫琦，商慶輝*

（1.呼倫貝爾市人民醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼倫貝爾 021008；2.呼倫貝爾市中蒙醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼倫貝爾 021008）

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）治療方法不斷進(jìn)展，但仍是危及患者生命安全的疾病之一。無(wú)論介入治療或藥物治療，抗血小板治療均為冠心病管理的基石。替格瑞洛是一種新型強(qiáng)效抗血小板藥，屬于環(huán)戊三唑嘧啶（CPTP）類(lèi)P2Y12（paltelet two adenosine phosphate receptor，P2Y12）受體拮抗劑。2010 年12 月于歐洲上市，目前已在包括美國(guó)在內(nèi)的85個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)上市。多國(guó)、多中心、雙盲隨機(jī)對(duì)照的PLATO 研究表明，替格瑞洛較氯吡格雷可進(jìn)一步改善ACS患者的預(yù)后，國(guó)外多部ACS指南推薦將其用于ACS治療，發(fā)展空間較大。2012年11月，替格瑞洛（倍林達(dá)、替卡格雷）通過(guò)原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準(zhǔn)在中國(guó)上市，并得到中國(guó)非ST 抬高ACS（non ST-elevation acute coronary syndromes，NSTE-ACS）指南、PCI 指南及STEMI診斷和治療指南的推薦[1]。替格瑞洛代表P2Y12受體拮抗劑療法進(jìn)步，但由于其上市時(shí)間短，作為抗血小板藥物的安全性仍有待進(jìn)一步研究。替格瑞洛主要通過(guò)CYP3A4代謝且是其弱抑制劑，瑞舒伐他汀為CYP2C9代謝物，不經(jīng)CYP3A4代謝。且PLATO試驗(yàn)中90%以上患者同時(shí)使用替格瑞洛和他汀類(lèi)藥物，而該研究未考慮兩種藥物聯(lián)合使用的安全性[2]。基于此，本研究旨在分析同時(shí)使用瑞舒伐他汀和替格瑞洛出現(xiàn)橫紋肌溶解的病例報(bào)道，并討論兩藥相互作用可能發(fā)生的機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 中文檢索詞為“替格瑞洛”“瑞舒伐他汀”“橫紋肌溶解”“急性腎損傷”“藥物相互作用”“細(xì)胞色素P450（CYP3A4）”“P2Y12 受體拮抗劑”，英文檢索詞為“ticagrelor“statins”“rhabdomyolysis”“acute renal failure”“drug interaction”“cytochrome P450 (CYP3A4)”“adenosine diphosphate receptor P2Y12(ADP)”，檢索1980年1月至2020年4月中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、PubMed、Springer、Embase、Vigibase數(shù)據(jù)庫(kù)，同時(shí)使用瑞舒伐他汀和替格瑞洛數(shù)據(jù)庫(kù)收載出現(xiàn)橫紋肌溶解和急性腎損傷的病例文獻(xiàn)報(bào)道，匯總進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。語(yǔ)種為英文和中文，刪除資料重復(fù)、不完整文獻(xiàn)，共收集7篇文獻(xiàn)，包含12例病例。

1.2 方法 仔細(xì)閱讀12 例患者的病例信息，提取患者年齡、性別、瑞舒伐他汀日劑量、替格瑞洛日劑量、合并使用的其他治療藥物、監(jiān)測(cè)指標(biāo)、藥物聯(lián)合使用時(shí)間、臨床結(jié)果、關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)等信息進(jìn)行評(píng)價(jià)分析。參照不良反應(yīng)判定結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)，判定瑞舒伐他汀和替格瑞洛與橫紋肌溶解和急性腎損傷的因果關(guān)系。

2 結(jié)果

通過(guò)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、VIP、PubMed、Web of Science、Science Direct、Scifinder 等數(shù)據(jù)庫(kù)，經(jīng)過(guò)閱讀題目、摘要及全文，并剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，納入替格瑞洛和瑞舒伐他汀相互作用導(dǎo)致橫紋肌溶解的病例報(bào)道的文獻(xiàn)共7篇，全部為英文文獻(xiàn)，見(jiàn)表1。

表1 12例病例信息Table 1 Information of 12 cases

2.1 性別和年齡分布 患者年齡49～87 歲，男女比例1∶1，橫紋肌溶解發(fā)生在替格瑞洛口服給藥加用后7 d～8個(gè)月。2例病例加用替格瑞洛之前使用瑞舒伐他汀多年，未見(jiàn)任何不適。

2.2 合并使用藥物情況 4例報(bào)告同時(shí)使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和2例報(bào)告使用血管緊張素受體抑制劑導(dǎo)致腎功能不全。2例病例報(bào)告同時(shí)使用依折麥布，使瑞舒伐他汀AUC 增加1.2 倍。1 例患者報(bào)告死亡，11 例停用替格瑞洛和瑞舒伐他汀后，癥狀消退或消失。

2.3 不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià) 經(jīng)過(guò)閱讀題目、摘要及全文數(shù)據(jù)信息，并參照我國(guó)藥品不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)[10]，評(píng)估橫紋肌溶解與藥物相關(guān)性，本文檢索的12 例患者替格瑞洛聯(lián)用瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解的因果關(guān)系結(jié)果為很可能5 例、可能7 例。根據(jù)以上結(jié)果提示臨床需使用替格瑞洛聯(lián)合瑞舒伐他汀需加強(qiáng)腎功能、CK等相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測(cè)，減少相關(guān)橫紋肌溶解不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

3.1 兩種藥物相互作用的基礎(chǔ) 替格瑞洛是目前臨床使用中第一個(gè)可逆P2Y12受體拮抗劑，由于其藥物本身及代謝產(chǎn)物均有活性，故起效快、代謝強(qiáng)，且不受CYP2C19基因多態(tài)性影響，得到臨床廣泛應(yīng)用，國(guó)內(nèi)外指南均將替格瑞洛列為一線(xiàn)推薦藥物。但由于上市時(shí)間較短，臨床使用安全性仍有待證實(shí)。他汀類(lèi)藥物降低血脂水平，穩(wěn)定斑塊、抗炎和防止血栓形成，減少心血管不良事件發(fā)生，在預(yù)防急性冠脈事件中的缺血性事件方面使用越來(lái)越多。替格瑞洛和他汀聯(lián)合使用較常見(jiàn)，同時(shí)也增加了藥物相互作用引起的不良事件風(fēng)險(xiǎn)，有文獻(xiàn)報(bào)道，單一使用他汀類(lèi)藥物，肌病發(fā)生率通常低于0.04%，橫紋肌溶解癥發(fā)生率更低。約3/5的他汀相關(guān)橫紋肌溶解與藥物相互作用有關(guān)[11]，他汀類(lèi)藥物的藥動(dòng)學(xué)及與其他藥物的相互作用已受到醫(yī)學(xué)界普遍關(guān)注，此外，也可能與劑量有關(guān)[12]，本研究統(tǒng)計(jì)的12 例患者中，瑞舒伐他汀使用劑量為40 mg的患者有5例，構(gòu)成比達(dá)41.67%。

3.2 兩種藥物發(fā)生相互作用的機(jī)制 CYP2C9 是肝臟內(nèi)含量最豐富的CYP 酶之一。替格瑞洛和瑞舒伐他汀聯(lián)合使用被公認(rèn)是安全的，因替格瑞洛主要通過(guò)CYP3A4 代謝且是其弱抑制劑，瑞舒伐他汀為CYP2C9 代謝物，不經(jīng)CYP3A4 代謝。本文檢索的12 例患者均為同時(shí)使用兩種藥物發(fā)生了相互作用導(dǎo)致橫紋肌溶解發(fā)生，替格瑞洛影響瑞舒伐他汀的可能機(jī)制具體為：①替格瑞洛引起腎臟損害，導(dǎo)致瑞舒伐他汀腎臟排泄減少；②競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OATP1B1）、P-糖蛋白（P-gp）、ATP-結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體（ABC），導(dǎo)致瑞舒伐他汀膽汁排泄減少；③Ⅱ相代謝酶如UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UGTs）等基因多態(tài)性和藥物競(jìng)爭(zhēng)。這些藥代和藥效學(xué)上的競(jìng)爭(zhēng)改變會(huì)影響兩藥相互作用及不良反應(yīng)的發(fā)生[13]。

3.3 合并使用藥物影響分析 PLATO 研究表明，替格瑞洛治療過(guò)程中約25.0%患者血漿肌酐增加＞33.33%，約8.0%肌酐增加＞50.0%，且13.6%年齡＞75 歲，11.2%接受ARB 治療。本研究12 例患者中，＞75歲7例患者，2例患者加用替格瑞洛前使用瑞舒伐他汀多年，未見(jiàn)任何不適，也從側(cè)面支持了替格瑞洛導(dǎo)致腎臟損傷。2例病例報(bào)告同時(shí)使用依折麥布，使瑞舒伐他汀AUC 增加1.2 倍。4 例報(bào)告同時(shí)使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和2例報(bào)告使用血管緊張素受體抑制劑，導(dǎo)致腎功能不全。肌酐升高具體機(jī)制不明確，可能由于替格瑞洛延長(zhǎng)腺苷t1/2（半衰期），干擾腎臟反饋信號(hào)、影響血管張力。腺苷和ARB 或ACEⅠ共同作用增加腎血管阻力減少血流量[14-15]。歐洲藥品管理局建議替格瑞洛在使用的最初1 個(gè)月需對(duì)患者進(jìn)行腎功能監(jiān)測(cè)，尤其有附加風(fēng)險(xiǎn)因素患者[16]。

綜上所述，部分患者同時(shí)使用替格瑞洛和瑞舒伐他汀，可影響他汀血藥濃度，導(dǎo)致橫紋肌溶解發(fā)生。發(fā)生此類(lèi)不良反應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)患者為腎功異常老年患者，最初使用瑞舒伐他汀時(shí)給予的劑量不當(dāng)。此類(lèi)患者給予替格瑞洛會(huì)增加瑞舒伐他汀濃度至臨界水平風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致橫紋肌溶解發(fā)生。替格瑞洛單獨(dú)使用可導(dǎo)致腎臟損傷。通過(guò)本研究分析，提醒臨床醫(yī)生重視兩藥相互作用，兩藥聯(lián)合使用時(shí)需監(jiān)測(cè)腎功能且瑞舒伐他汀從小劑量5 mg開(kāi)始使用。