楊慧 游書(shū)力

我們的生活和工業(yè)生產(chǎn)都離不開(kāi)各種化學(xué)合成產(chǎn)品，催化劑是化學(xué)家用來(lái)合成各種化學(xué)產(chǎn)品的基本工具之一，它可以用來(lái)調(diào)控化學(xué)反應(yīng)速率，讓反應(yīng)變得更高效、能源消耗更低，從而降低生產(chǎn)成本。但長(zhǎng)期以來(lái)，在手性化學(xué)品合成中主要有兩大類(lèi)催化劑可用：金屬和酶。

有機(jī)催化劑，作為第三類(lèi)手性催化劑，是一類(lèi)基于有機(jī)小分子的催化劑。利斯特和麥克米倫在2000年左右各自報(bào)道了使用有機(jī)催化劑催化不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)。有機(jī)催化劑的有效性表現(xiàn)在它能夠發(fā)揮不對(duì)稱(chēng)催化作用，可以驅(qū)動(dòng)很多化學(xué)反應(yīng)，從而被用來(lái)有效地合成手性化合物。在構(gòu)建手性化合物時(shí)，會(huì)產(chǎn)生兩種互為鏡像結(jié)構(gòu)的分子，就像我們的左右手一樣，但是我們往往只需要其中一種手性分子，尤其在生產(chǎn)藥品時(shí)，這就需要進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)催化合成。不對(duì)稱(chēng)有機(jī)催化將分子構(gòu)造帶到了一個(gè)全新的水平，它不僅使化學(xué)變得更加綠色，而且使生產(chǎn)手性分子變得更加容易。

手性現(xiàn)象廣泛存在于大自然中，巴斯德曾說(shuō)：“生命向我們顯示的乃是宇宙不對(duì)稱(chēng)的功能。宇宙是不對(duì)稱(chēng)的，生命受不對(duì)稱(chēng)作用支配。”大自然或許對(duì)左右是有所偏好的。宏觀上，大到宇宙星系的運(yùn)轉(zhuǎn)，小到牽牛花的生長(zhǎng)、蝸牛殼的螺紋，都有其特定的方向，例如太陽(yáng)自轉(zhuǎn)是左旋的；牽?；ǖ奶偕L(zhǎng)總是向左纏繞而上；蝸牛殼的螺紋多為右旋。微觀層面上，生命體中的手性氨基酸全部是左旋的，生命的遺傳分子DNA也大多以右旋形式存在。

“手性（chiral，chirality）”一詞源于希臘語(yǔ)“cheir”，其原意為手，它是自然界中的基本屬性之一，就像我們的左手和右手，看似一樣，實(shí)則不同，它們互為鏡像但相互不能重合。當(dāng)一個(gè)分子與其鏡像結(jié)構(gòu)不能完全重合時(shí)，我們稱(chēng)其具有手性，它與鏡像之間互為對(duì)映關(guān)系，稱(chēng)為對(duì)映異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體雖然在結(jié)構(gòu)上差別微小，但往往表現(xiàn)出截然不同的性質(zhì)，例如左旋天冬酰胺有甜味，而右旋天冬酰胺則是苦的；右旋檸檬烯有清新甜美的柑橘味，而左旋檸檬烯卻有刺鼻的檸檬味。1960年代發(fā)生在歐洲的“反應(yīng)?！保ㄉ忱劝罚瑃halidomide）事件，就非常典型地說(shuō)明了各對(duì)映異構(gòu)體會(huì)表現(xiàn)出不同的生理活性。沙利度胺曾用于抑制妊娠反應(yīng)，但是在該藥問(wèn)世后的短短幾年內(nèi)，全球竟出現(xiàn)了近萬(wàn)例海豹肢畸形嬰兒。研究表明，右旋沙利度胺具有鎮(zhèn)靜效果，能在婦女妊娠期用于控制精神緊張，防止孕婦惡心，且有安眠作用；而左旋沙利度胺卻有致畸作用。當(dāng)時(shí)市面所售的沙利度胺是兩種構(gòu)型手性分子的混合物，其中左旋構(gòu)型分子的不良反應(yīng)導(dǎo)致了悲劇的發(fā)生。該事件之后，在新型藥物分子研發(fā)過(guò)程中，如果分子內(nèi)存在手性中心，必須研究各對(duì)映體在人體內(nèi)的生理活性和毒性的差別。在申請(qǐng)含有手性分子的藥物上市時(shí)，必須確定其分子的絕對(duì)構(gòu)型。因此，合成單一對(duì)映體的手性化合物對(duì)于生物醫(yī)藥、農(nóng)藥、功能材料以及手性化學(xué)品合成等方面極為重要。

傳統(tǒng)合成手性化合物需要通過(guò)手性拆分得到單一手性分子，這通常是一項(xiàng)費(fèi)時(shí)費(fèi)“能”的過(guò)程。不對(duì)稱(chēng)合成的快速發(fā)展使手性化合物合成更加經(jīng)濟(jì)環(huán)保。不對(duì)稱(chēng)合成大致分為四類(lèi)：手性底物誘導(dǎo)、手性輔基、手性試劑，以及手性催化，其中前三種方法都需要使用大量的對(duì)映純化合物，而在手性催化中，僅需使用少量手性催化劑便可實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱(chēng)合成。手性催化劑就像“引路人”一樣，引導(dǎo)反應(yīng)向著其中一條路徑發(fā)生，生成特定預(yù)期的手性分子。因此，發(fā)展高效、綠色環(huán)保的手性催化劑成為不對(duì)稱(chēng)合成的核心關(guān)鍵。

在不對(duì)稱(chēng)催化合成中，目前常用的催化劑有三種：過(guò)渡金屬配合物，酶和有機(jī)小分子。金屬催化的成果和酶催化的成果已分別在2001年和2018年獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。酶催化劑具有高效的催化能力及單一選擇性，但是催化條件有限且底物范圍相對(duì)單一。金屬催化劑具有用量少、催化效率高等優(yōu)勢(shì)，其研究最為深入，應(yīng)用也最為廣泛，但也存在產(chǎn)物中可能會(huì)有重金屬殘留的缺點(diǎn)。相較之下，有機(jī)小分子催化更加綠色經(jīng)濟(jì)，可促進(jìn)綠色化學(xué)及制藥業(yè)的發(fā)展，但不足之處在于催化劑通常用量大，反應(yīng)模式單一等。這三類(lèi)催化劑雖各有利弊，但相輔相成，是不對(duì)稱(chēng)催化領(lǐng)域的三種主要催化模式。不對(duì)稱(chēng)有機(jī)催化在2000年以后得到了快速的發(fā)展。

不對(duì)稱(chēng)有機(jī)小分子催化，簡(jiǎn)稱(chēng)“不對(duì)稱(chēng)有機(jī)催化”，是指通過(guò)有機(jī)小分子化合物催化的不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)，它是一類(lèi)基于模擬生物酶的非金屬催化反應(yīng)。早在1912年就有學(xué)者提出該設(shè)想，并在醛的羥氰化反應(yīng)中進(jìn)行了嘗試，但結(jié)果并不理想，僅以不到10%的對(duì)映體過(guò)量獲得預(yù)期產(chǎn)物（對(duì)映體過(guò)量表示一種對(duì)映體對(duì)另一種對(duì)映體的過(guò)量值，常用百分比來(lái)表示）[1]。雖然早期這類(lèi)反應(yīng)存在很大的局限性，但其重要性已初露頭角。1960年，普拉塞尤斯（H. Pracejus）使用金雞納堿衍生物催化醇對(duì)烯酮類(lèi)化合物的加成反應(yīng)，獲得了74%對(duì)映體過(guò)量產(chǎn)物[2]。1970年代，維歇特（R. Wiechert）和哈約什（Z. G. Hajos）分別報(bào)道了使用手性脯氨酸催化分子內(nèi)不對(duì)稱(chēng)羥醛縮合反應(yīng)[3]?？墒沁@一成果當(dāng)時(shí)并沒(méi)有引起化學(xué)家們足夠的重視，對(duì)其反應(yīng)機(jī)理也沒(méi)有進(jìn)行深入研究，脯氨酸催化劑從此被束之高閣。1979年，井上章平（S. Inoue）利用手性小分子多肽催化氫氰酸和醛的加成反應(yīng)，產(chǎn)物對(duì)映體過(guò)量值高達(dá)97%[4]。1984年，多林（Ulf. H Dolling）使用金雞鈉堿衍生的季銨鹽成功催化了茚酮衍生物的甲基化反應(yīng)，該研究為不對(duì)稱(chēng)相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)奠定了基礎(chǔ)[5]。氫鍵催化方面，多人分別報(bào)道了通過(guò)不對(duì)稱(chēng)斯特雷克（Strecker）反應(yīng)合成手性α-氨基酸。此外，小分子手性肽、路易斯堿等有機(jī)催化也被相繼報(bào)道。在這一領(lǐng)域，中國(guó)學(xué)者也做出了開(kāi)創(chuàng)性的工作。1996年，楊丹和史一安分別使用聯(lián)萘骨架和果糖衍生的手性酮類(lèi)化合物作為催化劑，實(shí)現(xiàn)了高對(duì)映選擇性烯烴的不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化反應(yīng)，其中“史氏環(huán)氧化反應(yīng)”成為國(guó)際公認(rèn)的人名反應(yīng)[6]。次年，張緒穆使用剛性的手性膦催化聯(lián)烯酸酯參與的不對(duì)稱(chēng)[3+2]環(huán)加成反應(yīng)（該消旋反應(yīng)最早由陸熙炎報(bào)道，在國(guó)際上被廣泛稱(chēng)為陸氏反應(yīng)），有效實(shí)現(xiàn)了該反應(yīng)的區(qū)域選擇性和立體選擇性控制[7]。鄧力致力于氫鍵及路易斯堿催化不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)，設(shè)計(jì)合成了新型手性有機(jī)催化劑并應(yīng)用于不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)中[8]。盡管如此，有機(jī)催化并未形成系統(tǒng)且廣泛認(rèn)可的催化體系。直到2000年左右，利斯特和麥克米倫突破性的進(jìn)展，將不對(duì)稱(chēng)有機(jī)催化推向了高潮且進(jìn)入其黃金發(fā)展期。

利斯特最初的研究方向?yàn)槊复呋袡C(jī)分子合成，酶分子通常由多個(gè)氨基酸構(gòu)成，而起實(shí)質(zhì)催化作用的往往是酶分子中某一個(gè)或幾個(gè)特定氨基酸。因此，他試圖使用有機(jī)小分子來(lái)模擬酶，于是他將手性有機(jī)小分子代替比較復(fù)雜的生物酶催化劑，實(shí)現(xiàn)了手性脯氨酸催化分子間不對(duì)稱(chēng)羥醛縮合反應(yīng)，產(chǎn)物對(duì)映體過(guò)量值高達(dá)96%[9]。利斯特提出的烯胺活化催化機(jī)理也被廣泛認(rèn)可，隨后該催化體系被應(yīng)用于其他不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)中，如曼尼希（Mannich）反應(yīng)和邁克爾（Michael）加成反應(yīng)等。已故的巴爾巴斯三世（C. F. Barbas Ⅲ）在這一工作中也做出了突出貢獻(xiàn)。

與此同時(shí)，麥克米倫報(bào)道了手性咪唑烷酮催化不飽和醛與雙烯分子間不對(duì)稱(chēng)狄爾斯—阿爾德（DielsAlder）反應(yīng)[10]。麥克米倫提出了亞銨正離子催化模式，不飽和醛與手性二級(jí)胺發(fā)生反應(yīng)，形成亞銨正離子中間體，隨后與雙烯體發(fā)生狄爾斯—阿爾德反應(yīng)，最后亞銨水解，催化劑被釋放，完成催化循環(huán)。值得一提的是，麥克米倫提出了有機(jī)催化（organocatalysis）這一術(shù)語(yǔ)，并被廣泛應(yīng)用。

利斯特和麥克米倫這兩項(xiàng)基于手性二級(jí)胺催化的研究，引起了化學(xué)工作者的廣泛關(guān)注。此后，該領(lǐng)域的發(fā)展日新月異，一系列新型的有機(jī)催化劑被研究報(bào)道，如手性胺、手性磷酸、手性氮雜環(huán)卡賓、手性相轉(zhuǎn)移催化劑、金雞納堿衍生手性催化劑，以及手性路易斯堿等。有機(jī)催化也逐漸成為繼金屬催化和酶催化以后的第三種催化方法。

不對(duì)稱(chēng)有機(jī)催化反應(yīng)中，催化劑一般不含金屬，可以有效避開(kāi)手性產(chǎn)物中殘留重金屬毒性的問(wèn)題。與此同時(shí)，有機(jī)小分子催化劑一般對(duì)空氣和水是穩(wěn)定的，易于制備和貯存，其催化反應(yīng)條件相對(duì)溫和，不需要無(wú)水無(wú)氧操作，這一優(yōu)勢(shì)使其應(yīng)用變得更加方便簡(jiǎn)捷。此外，有機(jī)小分子催化劑成本一般較低，是一類(lèi)能源節(jié)約型、環(huán)境友好型的催化劑，對(duì)綠色化學(xué)和藥物合成的發(fā)展至關(guān)重要。例如在合成治療青光眼的藥物PGF2α中，阿加瓦爾（V. K. Aggarwal）運(yùn)用手性脯氨酸催化的不對(duì)稱(chēng)羥醛縮合反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體，將原本冗雜的合成路線(xiàn)縮短為7步，實(shí)現(xiàn)了高效經(jīng)濟(jì)合成。按照催化劑與原料的結(jié)合方式區(qū)分，有機(jī)催化反應(yīng)的機(jī)理主要分為共價(jià)鍵催化和非共價(jià)鍵催化。共價(jià)鍵催化的機(jī)理包括手性胺催化，生成烯胺或亞銨正離子中間體，麥克米倫還發(fā)展了自由基亞銨正離子中間體活化模式。非共價(jià)鍵催化的機(jī)理是通過(guò)氫鍵或離子對(duì)的相互作用，更接近于大多數(shù)酶催化反應(yīng)的模式，這為許多有機(jī)催化反應(yīng)提供了合理的解釋。隨著對(duì)催化機(jī)理的深入研究，合成效率也得以提升，最終將會(huì)對(duì)手性化學(xué)品、藥物、材料、農(nóng)藥等工業(yè)化應(yīng)用產(chǎn)生巨大影響。

在過(guò)去幾十年里，我國(guó)的化學(xué)基礎(chǔ)研究得到了長(zhǎng)足發(fā)展。尤其在不對(duì)稱(chēng)有機(jī)催化方面，取得了一系列具原創(chuàng)性、突破性和系統(tǒng)性的研究成果。我國(guó)學(xué)者在手性胺催化、手性磷酸催化、手性氮雜環(huán)卡賓催化、氫鍵催化、手性路易斯堿催化、手性醛催化等方面做出了一系列突出貢獻(xiàn)。并致力于設(shè)計(jì)合成新型催化劑、探索高效反應(yīng)催化體系、聚焦反應(yīng)催化機(jī)制研究、推動(dòng)工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用。例如，在手性胺催化方面，龔流柱合成了手性脯氨酸酰胺及其衍生物催化劑，程津培與羅三中發(fā)展了新型離子液型催化劑及手性伯胺催化劑，均被成功應(yīng)用于不對(duì)稱(chēng)有機(jī)催化反應(yīng)，取得了優(yōu)異的成果。許鵬飛、肖文精、王衛(wèi)與鐘國(guó)富發(fā)展了一系列高效、高立體選擇性串聯(lián)反應(yīng)。陳應(yīng)春在新型有機(jī)催化劑合成和創(chuàng)新三烯胺催化機(jī)制方面做出了引領(lǐng)性工作。

與此同時(shí)，我國(guó)學(xué)者將理論基礎(chǔ)研究引入工業(yè)化生產(chǎn)，為企業(yè)帶來(lái)更加綠色環(huán)保、高效低能的先進(jìn)技術(shù)，促進(jìn)了藥物合成與綠色合成的發(fā)展。例如馬大為在基于有機(jī)小分子催化邁克爾加成反應(yīng)的研究基礎(chǔ)上，實(shí)現(xiàn)了7步合成抗流感藥物達(dá)菲，大大降低了生產(chǎn)成本，提高了生產(chǎn)效率。張萬(wàn)斌在合成抗病毒藥物瑞德西韋的過(guò)程中，巧妙使用了有機(jī)催化反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟，實(shí)現(xiàn)了該手性藥物分子的高效不對(duì)稱(chēng)合成。值得一提的是，該反應(yīng)催化劑經(jīng)改造后可用于治療丙肝藥物分子MK-3682的不對(duì)稱(chēng)合成。

總之，在不對(duì)稱(chēng)有機(jī)催化黃金發(fā)展的20多年里，我國(guó)化學(xué)科研工作者逐漸在國(guó)際學(xué)術(shù)圈擁有愈來(lái)愈大的話(huà)語(yǔ)權(quán)，在某些領(lǐng)域起到了引領(lǐng)作用。

不對(duì)稱(chēng)有機(jī)催化發(fā)展至今，已形成了一套較為完善的理論基礎(chǔ)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。多種類(lèi)型的有機(jī)小分子催化劑被設(shè)計(jì)合成且應(yīng)用于各種不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng)，反應(yīng)機(jī)理被深入研究并得到廣泛認(rèn)可，部分理論研究實(shí)現(xiàn)了工業(yè)化應(yīng)用。然而，目前這一領(lǐng)域仍存在諸多問(wèn)題與挑戰(zhàn)：催化效率相對(duì)較低，往往需要較大的催化劑用量，增加了反應(yīng)成本及后續(xù)純化的難度。與金屬催化相比，其催化體系及反應(yīng)類(lèi)型有限，限制了不對(duì)稱(chēng)有機(jī)催化的應(yīng)用。發(fā)展手性有機(jī)催化新的活化模式、催化劑和反應(yīng)，將有機(jī)催化與金屬催化和酶催化相結(jié)合，融合光電催化等新技術(shù)將是未來(lái)的研究趨勢(shì)。

長(zhǎng)期被戲稱(chēng)為“理綜獎(jiǎng)”的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，今年授予了兩位有機(jī)合成化學(xué)家，這是對(duì)不對(duì)稱(chēng)有機(jī)催化領(lǐng)域涌現(xiàn)的學(xué)術(shù)成果與潛在應(yīng)用價(jià)值的肯定，也是對(duì)化學(xué)基礎(chǔ)研究工作者的鼓勵(lì)。必將極大地推進(jìn)不對(duì)稱(chēng)有機(jī)催化以及整個(gè)手性合成領(lǐng)域的發(fā)展，期待我國(guó)有更多的科研工作者投身這一重要研究領(lǐng)域，共同推動(dòng)中國(guó)科學(xué)在不對(duì)稱(chēng)有機(jī)催化領(lǐng)域的發(fā)展，并為人類(lèi)明天更加美好的生活帶來(lái)福祉。

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關(guān)鍵詞：諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng) 手性 手性催化劑 不對(duì)稱(chēng)合成有機(jī)催化 ■

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