武飛 安軍 王士雨 范珍 劉沖

分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)是甲狀腺癌的組織亞型，是內(nèi)分泌系統(tǒng)多發(fā)惡性腫瘤之一，發(fā)病率較高，臨床診斷與治療不及時，容易發(fā)生淋巴結轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移等，累及周圍器官[1-3]。目前醫(yī)療水平所能達到的DTC主流治療方式為甲狀腺全切術或近全切術[4,5]，同時術后進行清甲治療，通常清甲方式為外放射放療(EBRT)或化療，以此減少DTC患者病灶復發(fā)、轉(zhuǎn)移的幾率[6]。采用EBRT方式進行清甲治療時，通常為口服放射性碘(131I)達到治療效果，但此種方式最大的限制為口服131I必致唾液腺功能障礙[7]，嚴重影響著患者的術后恢復期的生存質(zhì)量[8]，即便如此，131I治療仍是DTC治療方式的首要選擇。唾液腺與甲狀腺均存在鈉碘同向轉(zhuǎn)運體(NIS)，當DTC患者口服131I進行清甲治療時，131I會被唾液腺與甲狀腺同時吸收，在唾液腺中濃聚的131I，會破壞唾液腺的排泌功能。清甲治療后，由于131I對唾液腺的破壞，DTC患者長期處于低生活質(zhì)量狀態(tài)，切實提高甲狀腺癌患者術后恢復速率及生活質(zhì)量是甲狀腺癌治療領域中值得研究的方向[9]。臨床治療中，通常使用檸檬酸、維生素C刺激患者分泌唾液，以達到保護唾液腺的效果[10,11]；此外，有學者通過中藥干預治療的手段對行甲狀腺切除術患者進行唾液腺保護的研究[12]；中藥湯劑也被證實對甲狀腺癌患者術后甲狀腺功能、免疫功能恢復，以及臨床癥狀的改善發(fā)揮積極治療作用[13]，本研究通過觀察加味生脈飲輔助維生素C對DTC患者術后清甲治療時對唾液腺的保護作用，評價此方案進行DTC臨床治療的可行性，并為此治療方案推廣應用提供科研基礎。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2019年12月在本院核醫(yī)學科就診的DTC患者86例，需要進行清甲治療；據(jù)腫瘤淋巴結轉(zhuǎn)移(tumor node metastasis，TNM)分期，腫瘤淋巴結轉(zhuǎn)移Ⅱ期47例，Ⅲ期39例；患者均進行甲狀腺全切術或近全切術后，隨機分為對照組與觀察組(隨機數(shù)字表法)，每組43例。對照組男16例，女27例；年齡18～65歲，平均年齡(41±14.39)歲；包括甲狀腺全切術36例，近全切術7例；TNMⅡ期26例，Ⅲ期17例。觀察組男18例，女25例；年齡 16～65歲，平均年齡(42±14.82)歲；包括甲狀腺全切術33例，甲狀腺近全切術10例；TNMⅡ期22例，Ⅲ期21例。2組患者一般資料比較，具有可比性；本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批，已通過可進行觀察試驗。

1.2 診斷標準 參照人民衛(wèi)生出版社《內(nèi)科學》中分化型甲狀腺癌臨床診斷標準進行診斷。參照中國標準出版社《中醫(yī)臨床診療術語國家標準(證候部分)》，結合分化型甲狀腺癌患者常見臨床表現(xiàn)，擬定中醫(yī)證候診斷標準。

1.3 納入標準 (1)符合上述1.2項下有關DTC診斷標準；(2)經(jīng)頸部B超檢查、CT檢查、甲功八項檢查、術前針吸活組織檢查及術后病理檢查確診為DTC患者；(3)已完成甲狀腺全切或次全切手術；(4)腫瘤淋巴結轉(zhuǎn)移確認為Ⅱ期、Ⅲ期；(5)近期沒有服用本研究以外的其他藥物進行治療；(6)患者知曉本研究用藥方案，自愿參與并簽署知情同意書；(7)通過醫(yī)院倫理委員會審核。

1.4 排除標準 (1)有頭頸部放射治療史，非首次接受131I治療；(2)合并其他唾液腺疾病或結締組織疾病者；(3)并發(fā)其他良惡性腫瘤疾病者；(4)并發(fā)血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)病變者；(5)過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬锞哂羞^敏史者；(6)并發(fā)腎、肝、心等臟器功能障礙或嚴重病變者；(7)患有嚴重精神疾病者；(8)患有全身嚴重性疾病者；(9)存在長期口干情況者。

1.5 治療方法 治療前4周停用甲狀腺素片，禁碘，排除治療禁忌癥。對照組根據(jù)患者病灶轉(zhuǎn)移情況確定131I劑量，用碘范圍100～200 mCi，服碘后口服醋酸潑尼松，10 mg/次，3次/d，5 d(根據(jù)患者臨床癥狀個體差異調(diào)整用藥天數(shù))；所有患者服用碘后需大量飲水，服藥后當天非睡眠狀態(tài)每2小時含服1次維生素C片，10 mg/次，1 d后按照3次/d含服維生素C片，服碘5 d后恢復服用甲狀腺素片；觀察組在對照組治療的基礎上，服碘后聯(lián)合加味生脈飲輔助治療；加味生脈飲組方：紅參20 g，麥冬15 g，山藥15 g，甘草10 g，知母10 g，五味子15 g，以上藥物加水煎煮，煎至300 ml，口服1劑/d，分早晚2次，飯后溫服。

1.6 觀察指標 (1)臨床癥狀積分：包括疼痛、酸、腫脹、口干、味覺異常、口苦、口氣、齲齒、吞咽困難、惡心/嘔吐等臨床癥狀，每項滿分10分，總分100分；(2)生命質(zhì)量評分：采用世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測定量表簡表進行評價，包括生理、心理、獨立性、社會功能、環(huán)境、精神6個維度，單維度總分0～20分，分數(shù)越高越理想；(3)唾液腺功能指標：DTC患者治療前1 d和治療后3個月靜脈注射99mTcO4-5mCi，進行唾液腺核素動態(tài)顯像，在第30分鐘時，使患者飲入檸檬汁5 ml，繼續(xù)采集至40 min，結束顯像采集，采用計算機ROI技術勾畫唾液腺雙側腮腺雙側頜下腺感興趣區(qū)，分別計算左右腮腺、左右頜下腺30 min攝取分數(shù)(UR30)、排泌時間(EP)、排泌率(ER)、排泌分數(shù)(EF)、最大濃聚率(MAR)、腮腺酸刺激后最大排泌率(MSR)；(4)涎腺炎發(fā)生率：1年期復查時對2組患者進行慢性涎腺炎發(fā)生率調(diào)查，并統(tǒng)計評價。

2 結果

2.1 臨床癥狀觀察 2組DTC患者甲狀腺切除術前后臨床癥狀評分評價比較，包括疼痛、酸、腫脹、口干、味覺異常、口苦、口氣、齲齒、吞咽困難、惡心嘔吐等臨床癥狀，每項滿分10分，總分100分。治療前對照組與觀察組評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后觀察組評分高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組DTC患者臨床癥狀積分比較 n=43,分,

2.2 生命質(zhì)量評分 治療前，對照組和觀察組患者生命質(zhì)量評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組生命質(zhì)量評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組DTC患者生命質(zhì)量評分比較 n=43,分,

2.3 唾液腺功能指標評價 治療前，對照組與觀察組腮腺、頜下腺的MAR、MSR差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，對照組與觀察組腮腺的MAR、MSR差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。對照組與觀察組的左右腮腺、左右頜下腺的UR30治療前水平較為接近，服碘治療后急劇下降，觀察組下降幅度小于對照組；EF、EP的變化趨勢與UR30類似；治療前后，對照組與觀察組ER值無明顯變化，其中觀察組治療后左右腮腺、左右頜下腺得ER值更為均一。見表3、4。

表3 2組DTC患者MAR、MSR比較

2.4 涎腺炎發(fā)生率 對照組、觀察組1年期慢性涎腺炎發(fā)生率分別為27.91%、11.63%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表5。

3 討論

近年來,甲狀腺癌的發(fā)病率正在逐年上升,臨床上以DTC較常見,約占甲狀腺癌的90%；目前,主要治療以手術為主,國內(nèi)外公認治療DTC最有效的方法為外科手術+術后131I+甲狀腺激素抑制治療的聯(lián)合方案；利用放射性碘放射出的高能β射線清除DTC術后殘留的隱匿甲狀腺組織或轉(zhuǎn)移灶,能有效阻止病變的復發(fā)和轉(zhuǎn)移,降低甲狀腺癌的復發(fā)率,提高治療的成功率,可以顯著提高患者的生存率,取得顯著的臨床效果[19]。但131I能釋放β射線，β射線具有一定的放射性，射程為2 mm,因此輻射不僅限于甲狀腺內(nèi)，而是會累及毗鄰組織，大劑量長期的131碘治療可能會損傷到唾液腺[20]。DTC行手術治療后第1次131I清除殘余甲狀腺治療1年后,大約20%的唾液腺發(fā)生功能受損,131I對腮腺的損傷較頜下腺更嚴重[21]。有研究證實，不同劑量131I治療對甲狀腺癌細胞的殺傷效應及對唾液腺功能的影響存在差異，檢測到接受小劑量組、中劑量組、高劑量131I治療的甲狀腺癌患者的癌組織中細胞凋亡率、細胞周期、促癌基因和抑癌基因的表達以及唾液腺功能差異顯著，低劑量組、中劑量組和高劑量組的細胞凋亡率以及G0/G1期細胞數(shù)目增多,S期和G2/M期細胞數(shù)目減少,BRAF、Livin、MCM7、CDK2表達量降低,CCNG2、PTEN表達量增加，中劑量組和高劑量組的細胞殺傷效應優(yōu)于低劑量組,且中劑量組和高劑量組的細胞殺傷效應無差異，低劑量組、中劑量組和高劑量組雙側腮腺、雙側頜下腺的UI和SR降低，低劑量組和中劑量組對唾液腺的損傷效應弱于高劑量組，唾液腺受損情況與131I的應用劑量有一定的相關性，口干癥狀的出現(xiàn)與唾液腺中、重度功能受損數(shù)目呈正相關[22]。

表4 2組DTC患者腮腺、頜下腺UR30、EF、EP、ER比較

表5 2組DTC患者涎腺炎發(fā)生率比較 n=43

甲狀腺癌術后131I治療有助于提高患者生命質(zhì)量,但會對唾液腺功能帶來一定損傷，并最終導致放射性涎腺炎，主要是甲狀腺攝碘的基礎是有鈉/碘轉(zhuǎn)運體(sodium iodide symporter,NIS)表達，除甲狀腺外，唾液腺、乳腺也有NIS的表達，因此唾液腺也可攝取碘，與甲狀腺不同的是，唾液腺沒有甲狀腺過氧化物酶，不能進一步合成甲狀腺激素，所以唾液腺攝取的碘會洗脫，碘被唾液腺攝取后，經(jīng)導管間毛細血管濃聚在小葉間導管上皮細胞內(nèi)，之后分泌至小管管腔，進而隨唾液分泌進入口腔，唾液腺中的碘濃度為血清中碘濃度的30～40倍，當DTC進行131I清甲治療時，由于治療劑量較大，被唾液腺攝取的131I有可能對唾液腺造成放射性損傷，因此唾液腺損傷是DTC患者131I治療后常見的并發(fā)癥之一，即為放射性涎腺炎[23]。放射性涎腺損傷可以出現(xiàn)猛性齲、進食困難、口腔黏膜疾病、味覺喪失、牙周炎等癥狀,長期會引起消化功能紊亂、營養(yǎng)不良等全身疾病,嚴重降低了長期生存者的生活質(zhì)量[24]。從唾液腺攝碘的原理可知，碘經(jīng)過唾液腺內(nèi)毛細血管進入小葉導管上皮細胞，然后分泌至小管管腔，所以理論上來說，如果能夠加速唾液分泌，就可以加速唾液腺中131I的排出，從而減少唾液腺所受的照射，臨床上常用的方法就是服用酸性物質(zhì)(如維生素C、檸檬汁等)來促進唾液分泌，所以出現(xiàn)唾液腺損傷之前，可采取一定的應對措施將風險降低到最小，131I治療后多吃酸性食物，以促進唾液分泌，同時需要大量飲水，減少131I對腮腺的影響[25]。

生脈飲諸藥相合，一補一清一斂，共奏益氣復脈，養(yǎng)陰生津，潤肺止咳之功，具有益氣復脈，養(yǎng)陰生津之功效，用于氣陰兩虧，心悸氣短，脈微自汗[25]。本研究添加山藥、甘草、知母三味，緩平淡之性，補脾益肺而不嫌其峻猛，養(yǎng)陰生津又不懼其滋膩，可視為平補劑，在方中與麥冬共為臣藥[26]。131I在殺傷癌細胞的同時，傷陰造成陰虛，惡性腫瘤患者正氣不足，痰淤內(nèi)結，正不勝邪，應養(yǎng)陰與清熱并重，活血化瘀，補益脾腎，加味生脈飲可扶正祛邪，清熱生津，增強機體御邪能力[27]。

上述研究中，通過觀察加味生脈飲輔助維生素C對DTC患者術后清甲治療時對唾液腺的保護作用，以及通過對臨床癥狀改善情況、生命質(zhì)量評分、唾液腺功能指標、涎腺炎發(fā)生率等指標的評價分析，得到觀察組臨床癥狀積分、生命質(zhì)量評分、唾液腺功能、涎腺炎發(fā)生率等方面差異均能證實加味生脈飲可在DTC患者術后清甲治療時對唾液腺進行有效保護，降低疾病復發(fā)幾率，增強機體免疫能力，減少不良反應發(fā)生率。因此，采用加味生脈飲輔助維生素C對DTC患者術后通過131I進行清甲治療時達到保護唾液腺目的的方案可行性良好，可推廣應用，希望隨著醫(yī)學技術的不斷發(fā)展,甲狀腺癌治療技術日益完善。