王輝，劉玉培，楊瑞蓮

（南陽市中心醫(yī)院a.神經(jīng)內(nèi)科四病區(qū)；b.腎病風(fēng)濕免疫科，河南 南陽 473000）

急性腦梗死（acute cerebral infarct，ACI）會使患者出現(xiàn)短暫性頭暈、肢體無力等癥狀，病情嚴(yán)重可導(dǎo)致患者出現(xiàn)偏癱、失語等并發(fā)癥，影響日?；顒优c工作，降低生活質(zhì)量，需及早接受治療［1］。臨床常采用溶栓、抗血小板等藥物治療ACI，重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt－PA）可與纖維蛋白原結(jié)合，提高腦部纖溶酶原活性，增加纖溶酶含量，溶解血栓，減輕ACI的臨床癥狀［2］。但部分ACI患者腦組織損傷，神經(jīng)功能受損，影響預(yù)后。因此，積極尋找其他藥物聯(lián)合治療ACI以促進(jìn)患者康復(fù)成為ACI重要治療方向。銀杏葉提取物可擴(kuò)張血管，增加血流量，從而調(diào)節(jié)血液循環(huán)，緩解腦供血不足引發(fā)的頭暈癥狀，起到抗血栓的作用［3］?；诖耍狙芯恐荚谔接戙y杏葉提取物、rt－PA靜脈溶栓聯(lián)合治療ACI的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年1月就診于南陽市中心醫(yī)院的86例ACI患者作為研究對象，依據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對照組，每組48例。對照組男25例，女23例；年齡26～63（42.39±2.46）歲；發(fā)病至就診時間21～68（42.69±2.14）min；發(fā)病部位腦干20例，小腦半球5例，大腦半球23例。觀察組男24例，女24例；年齡28～65（42.71±2.51）歲；發(fā)病至就診時間19～72（43.01±2.21）min；發(fā)病部位腦干22例，小腦半球4例，大腦半球22例。兩組一般資料比較，具有可對比性（P＞0.05）?；颊呋蚣覍俸炇鹬橥鈺?。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①ACI符合第8版《神經(jīng)病學(xué)》［4］診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)檢查、超聲檢查確診；②首次發(fā)病；③對本研究藥物耐受；④依從性高，可配合研究；⑤意識清晰，可正常交流。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往存在腦部手術(shù)史；②合并惡性腫瘤；③近1個月服用神經(jīng)類、抗血小板等藥物；④合并自身免疫性疾病；⑤有消化道出血、顱內(nèi)除出血；⑥伴有肝、腎及其他組織病變；⑦合并嚴(yán)重并發(fā)癥；⑧患有精神疾病。

1.3 治療方法 （1）常規(guī)治療：兩組患者均接受常規(guī)對癥治療，包括糾正酸堿、水電解質(zhì)平衡紊亂，合理補(bǔ)充營養(yǎng)物質(zhì)等，并適當(dāng)采用營養(yǎng)神經(jīng)藥物進(jìn)行抗感染、抗血小板等常規(guī)對癥治療。（2）對照組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對照組采用注射用阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH＆Co，國藥準(zhǔn)字SJ20160054，規(guī)格：每支20 mg），將20 mg注射用阿替普酶與20 mL質(zhì)量濃度為5%的葡萄糖液混合，稀釋成1 g·L－1溶液，靜脈滴注，1.5 mg·kg－1，最高計(jì)量不得超過100 mg，1～2min需靜脈推注10mg，90mg需在2 h內(nèi)滴注完，每日1次。（3）觀察組：在對照組基礎(chǔ)上靜脈滴注銀杏葉提取物注射液［國悅康藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20070226，規(guī)格5 mL∶17.5 mg（含銀杏黃酮苷4.2mg）］治療，將200mL生理鹽水與20mL的銀杏葉提取物注射液進(jìn)行充分混合，滴注時間1 h，每日1次，治療7 d。

1.4 評價指標(biāo) （1）臨床療效。治療7 d，根據(jù)《臨床疾病診斷與療效判定標(biāo)準(zhǔn)》［5］評估患者靜脈溶栓的療效。治愈為功能缺損評分（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）減少91%～100%，病殘程度0級；好轉(zhuǎn)為NIHSS評分減少46% ～90%，病殘程度1～3級，或NIHSS評分減少18% ～45%；無效為NIHSS評分無減少或增加在17%及以上。治療總有效率為治愈與好轉(zhuǎn)例數(shù)占總例數(shù)的百分率。（2）血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)。治療前、治療7 d，采集患者空腹外周肘靜脈血6 mL，分別裝于2支試管中，取其中一支試管，采用MVIS－2035全自動血液流變分析儀檢測兩組患者血漿黏度、血液纖維蛋白原及全血低切黏度水平，儀器購自重慶天海醫(yī)療設(shè)備有限公司，上述操作步驟嚴(yán)格按照儀器說明書進(jìn)行。（3）血清細(xì)胞因子。治療前、治療7 d，取另一試管，以3 300 r·min－1速率，離心10 min，離心半徑為10 cm，取血清待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血清組織蛋白酶S（cathepsin S，Cat s）、血小板反應(yīng)蛋白－1（thrombospondin－1，TSP－1）、單核細(xì)胞趨化蛋白－1（monocyte chemotactic protein－1，MCP－1）水平，試劑盒均購自上海紀(jì)寧生物科技股份有限公司，操作嚴(yán)格遵照試劑盒說明書進(jìn)行。（4）不良反應(yīng)。記錄兩組治療期間出現(xiàn)的皮疹、惡心、牙齦出血等不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級資料采用秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療7 d，觀察組總有效率較對照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 臨床療效比較［n（%）］

2.2 血液流變學(xué)指標(biāo) 治療前，兩組血液纖維蛋白原、血漿黏度及全血低切黏度水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療7 d，兩組血液纖維蛋白原、血漿黏度及全血低切黏度水平較治療前低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較（±s）

注：與同組治療前比較，a P＜0.05。

組別 例數(shù) 纖維蛋白原／（g·L－1）血漿黏度／（mPa·s ）全血低切黏度／（mPa·s ）7 d對照組 48 4.94±0.33 3.21±0.25a 6.23±0.67 5.07±0.38a 14.01±1.08 9.04±0.92治療前 治療7 d 治療前 治療7 d 治療前 治療a觀察組 48 5.01±0.36 2.75±0.14a 6.35±0.72 4.26±0.31a 13.89±1.03 7.62±0.84a t 0.098 11.123 0.845 11.443 0.557 7.897 P 0.922 ＜0.001 0.400 ＜0.001 0.579 ＜0.001

2.3 細(xì)胞因子 治療前，兩組血清Cat s、TSP－1及MCP－1水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療7 d，兩組血清Cat s、TSP－1及MCP－1水平水平較治療前低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組細(xì)胞因子比較（±s）

表3 兩組細(xì)胞因子比較（±s）

注：與同組治療前比較，a P＜0.05；Cat s為組織蛋白酶S；TSP－1為血小板反應(yīng)蛋白－1；MCP－1為單核細(xì)胞趨化蛋白－1。

組別 例數(shù) Cat s／（ng·L－1）TSP－1／（μg·L－1）MCP－1／（μg· L－1）7 d對照組 48 87.04±5.94 64.64±4.03a 319.73±19.37 236.59±16.21a 119.76±8.27 87.64±5.38治療前 治療7 d 治療前 治療7 d 治療前 治療a觀察組 48 86.72±5.81 55.82±3.54a 320.96±19.76 209.75±15.43a 120.49±8.96 74.82±4.98a t 0.267 11.392 0.308 9.238 0.484 12.021 P 0.790 ＜0.001 0.759 ＜0.001 0.630 ＜0.001

2.4 不良反應(yīng) 治療期間，兩組患者均未發(fā)生不良反應(yīng)。

3 討論

ACI是小動脈閉塞、動脈粥樣硬化等因素誘發(fā)腦部血液循環(huán)障礙導(dǎo)致腦組織壞死的疾病，致殘率高，病死率高，可嚴(yán)重危害患者的生命安全。rt－PA可使血栓中的纖維蛋白降解，疏通被阻塞的血管，是恢復(fù)腦部血流的重要治療方案之一。但由于壞死的腦組織不僅無法再生，還會使腦部器官受到細(xì)菌和病毒感染，加重病情，需聯(lián)合其他藥物以改善預(yù)后。銀杏葉提取物可減少腦血管血流的阻力，增加腦血管血流量，從而促進(jìn)腦血管循環(huán)功能恢復(fù)，緩解ACI癥狀。

纖維蛋白原是一種血漿糖蛋白，有凝血功能，是凝血與血栓形成的重要反應(yīng)底物；血漿黏度、全血低切黏度由血漿中的有形成分組成，是反映血液流變學(xué)的重要指標(biāo)；三者水平與血流速度呈反比。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療7 d的全血低切黏度、血漿黏度及纖維蛋白原水平均低于對照組，觀察組總有效率高于對照組，說明聯(lián)合rt－PA靜脈溶栓與銀杏葉提取物聯(lián)合治療ACI患者可提高臨床效果，加快血液流動，改善血液流變性。銀杏葉提取物主要成分為銀杏苦內(nèi)酯和銀杏黃酮苷，銀杏黃酮苷可抑制降解兒茶酚胺的的釋放，調(diào)節(jié)血管張力和彈力，擴(kuò)張冠狀動脈，增加血流量，調(diào)節(jié)腦部血液循環(huán)，加快腦細(xì)胞的新陳代謝力，達(dá)到緩解血液高凝狀態(tài)的效果，還可消除血管壁上的沉積成分，增加紅細(xì)胞的變形能力，增強(qiáng)紅血球和白血球的可靶性，從而改善血液流變性，降低血液黏度，使血流通暢，加快血液流動［6］。銀杏苦內(nèi)酯可抑制血小板的聚集，拮抗血小板活化因子，降低血小板活性，從而促進(jìn)血液流動；還可增加高密度脂蛋白的含量，激活紅細(xì)胞超氧化物歧化酶的活性，降低血中甘油三酯的水平，發(fā)揮腦細(xì)胞膜內(nèi)脂質(zhì)的抗氧化反應(yīng)，從而干預(yù)線粒體能量代謝，減少神經(jīng)元的丟失，達(dá)到保護(hù)神經(jīng)元的效果，進(jìn)而促進(jìn)患者神經(jīng)細(xì)胞的恢復(fù)，改善其臨床癥狀［7］。rt－PA是一種糖蛋白，含多種氨基酸，靜脈使用該藥時可通過結(jié)合腦血管內(nèi)纖維蛋白，提高纖維蛋白親和性，從而激活纖溶酶原，提高纖溶酶的含量，進(jìn)而加快血塊的溶解，改善血液循環(huán)，降低血液黏度。二者聯(lián)合可改善血液流動，促進(jìn)康復(fù)。

Cat s主要分布于機(jī)體淋巴結(jié)、肺、脾等器官中，具有抗原遞呈、細(xì)胞信號傳導(dǎo)、激活受體、調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)等作用［8］；TSP－1可通過核轉(zhuǎn)錄因子－kB信號通路來促進(jìn)炎癥因子表達(dá)，進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血栓形成，參與ACI的發(fā)生、發(fā)展過程［9］；MCP－1是機(jī)體內(nèi)循環(huán)中一種單體多肽，可誘導(dǎo)白細(xì)胞趨化至炎癥部位，促進(jìn)單核細(xì)胞遷移至動脈粥樣硬化斑塊，從而加重腦組織受損程度［10］；三者水平與ACI病情程度呈正比。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療7 d的Cat s、TSP－1及MCP－1水平較對照組低，說明銀杏葉提取物與rt－PA靜脈溶栓聯(lián)合可減輕ACI患者炎癥癥狀，控制疾病的發(fā)展。銀杏葉提取物中的黃酮類化合物成分可改變菌類蛋白質(zhì)活性，增加病菌細(xì)胞膜的破壞性，使微生物產(chǎn)生功能性障礙，進(jìn)而發(fā)揮抑菌作用，降低Cat s、MCP－1水平［11］；還可減少血管膜磷脂成分，抑制細(xì)胞氧自由基活性，清除腦血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生有毒的自由基，抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化及抗衰老，干擾前列腺素代謝，抑制某些活性物質(zhì)（組織胺、緩激肽等）及對血小板激活因子的活性，保護(hù)腦神經(jīng)和神經(jīng)感覺細(xì)胞代謝，從而減少腦內(nèi)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的損傷，起到血－腦和血－視網(wǎng)膜屏障保護(hù)作用［12］。rt－PA靜脈溶栓可激活及促進(jìn)纖溶酶原轉(zhuǎn)化成酶，增強(qiáng)其在血管中的作用力，達(dá)到疏通血管的目的；還可選擇性的激活纖溶酶原，有效規(guī)避應(yīng)用鏈激酶時發(fā)生的出血風(fēng)險，降低炎癥發(fā)生相關(guān)因子水平，從而改善患者的神經(jīng)缺損情況，促進(jìn)康復(fù)。

本研究結(jié)果還顯示，兩組治療期間均未發(fā)生不良反應(yīng)，說明銀杏葉提取物聯(lián)合rt－PA靜脈溶栓治療ACI安全性尚可，不良反應(yīng)輕微。這可能與銀杏葉提取物是一款純天然提取中藥，副作用較低有關(guān)。但關(guān)于二者聯(lián)合治療ACI的安全性還需今后進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，rt－PA靜脈溶栓與銀杏葉提取物聯(lián)合治療可改善ACI患者的炎癥癥狀和血液流動學(xué)，療效確切，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生。