劉麗嬌，郭冰

（新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 新鄉(xiāng) 453000）

現(xiàn)階段，抗癲癇藥物仍是改善成人部分性癲癇發(fā)作（partial seizures，PS）患者病情和癥狀的主要治療手段，如奧卡西平和托吡酯片均為代表性的兩種治療藥物，可在一定程度上控制癲癇發(fā)作頻率，效果顯著［1－2］。但PS具有反復發(fā)作、治療時間長等多種特點，對于多種發(fā)作類型患者實施單一藥物治療的效果并不理想，癲癇發(fā)作頻率仍較高，因此需接受聯(lián)合用藥治療，以進一步提高治療效果，控制病情進展，降低發(fā)作頻率［3］。奧卡西平是典型抗癲癇藥物，可發(fā)揮良好的治療效果，但該藥在長期、大劑量用藥治療時，易引起皮疹和頭暈、頭痛等中樞神經(jīng)不良反應。托吡酯片是一個由氨基磺酸酯取代單糖的新型抗癲癇藥物，可用于成人PS的加用治療，可有效阻斷鈉通道，降低興奮性中樞神經(jīng)遞質(zhì)的作用，進而抑制神經(jīng)元持續(xù)性放電，控制癲癇發(fā)作［4］。并且，相比于其他抗癲癇藥物，托吡酯片的藥代動力學呈線性，主要經(jīng)腎清除，半衰期較長，蛋白結(jié)合率低，無活性代謝物，耐受性與安全性更好［5］。因此，結(jié)合托吡酯片的優(yōu)勢，考慮可將其與奧卡西平聯(lián)合應用于PS患者的治療中，或可進一步提高患者治療獲益，控制病情進展，促進患者的良性預后?；诖?，本研究采用傾向性評分匹配法，重點分析托吡酯片聯(lián)合奧卡西平在成人PS治療中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年1月至2021年2月在新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院接受3個月的常規(guī)治療和奧卡西平治療的58例PS患者（對照組）的資料；并收集同期接受3個月的常規(guī)治療和奧卡西平聯(lián)合托吡酯片治療的62例PS患者（觀察組）的資料。（1）納入標準：①PS符合《神經(jīng)病學》［6］中相關(guān)診斷標準；②經(jīng)腦電圖、神經(jīng)影像學等檢查確診；③癲癇每月發(fā)作次數(shù)＞4次，且長期服用1種以上抗癲癇藥物，病情未得到明顯控制；④伴有運動性發(fā)作、感覺性發(fā)作的多種發(fā)作類型。（2）排除標準：①合并心、肝等功能不全；②伴有精神障礙、認知障礙；③合并惡性腫瘤；④伴有血液系統(tǒng)疾?。虎蒿B內(nèi)占位性病變；⑥藥物過敏史；⑦妊娠及哺乳期女性；⑧伴有原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病、遺傳代謝??；⑨腦電圖監(jiān)測到2種及以上發(fā)作形式的癲癇綜合征。

1.2 傾向性評分匹配法 使用傾向性評分匹配患者性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)（bodymass index，BMI）、吸煙史（吸煙指數(shù)≥400）、飲酒史（飲酒時間＞5 a，每日飲酒量：男性≥40 g，女性≥20 g）等基線資料，采用近鄰法對觀察組和對照組進行1∶1匹配。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 接受常規(guī)治療和奧卡西平治療。參照《神經(jīng)病學》實施常規(guī)治療，內(nèi)容包括避免癲癇的誘發(fā)因素影響、保持呼吸通暢等措施。奧卡西平（Novartis Farma S.p.A，批準文號H20130016）：口服，每次300 mg，每日2次，治療2周后，可依據(jù)患者病情適當增加藥物劑量，維持劑量每次≤900 mg，每日2次，連續(xù)治療3個月。

1.3.2 觀察組 接受常規(guī)治療和奧卡西平聯(lián)合托吡酯片治療，常規(guī)治療和奧卡西平治療方法同對照組，同時接受托吡酯片（西安楊森制藥有限公司，國藥準字H20020555）治療：口服，每次200 mg，每日2次，治療從每日50 mg開始，逐漸調(diào)整至有效劑量。連續(xù)治療3個月。

1.4 評價指標 統(tǒng)計兩組治療前、治療3個月時治療效果。（1）療效：參照《中國癲癇臨床診療指南》［7］。完全控制：癲癇月發(fā)作頻率減少100%。顯效：75%≤癲癇月發(fā)作頻率減少＜100%。有效：50%≤癲癇月發(fā)作頻率減少＜75%。無效：癲癇月發(fā)作頻率減少＜50%。完全控制例數(shù)、顯效例數(shù)、有效例數(shù)之和占總例數(shù)的百分比為總有效率。（2）腦電圖變化情況：使用日本光電工業(yè)株式會社的EEG－1200C腦電圖儀監(jiān)測患者的腦電波，監(jiān)測時間每次4 h或5 h。根據(jù)治療前、治療3個月時的無偽差、基線平穩(wěn)狀態(tài)的腦電波，選擇30 s，利用儀器自帶分析軟件計算α、β、θ及δ頻段的相對功率。（3）不良反應：治療期間，記錄惡心、嘔吐、復視及頭痛等不良反應。上述不良反應均通過患者臨床表現(xiàn)及主訴進行評估。

1.5 統(tǒng)計學法方法 采用SPSS 25.0軟件進行數(shù)據(jù)處理。使用SPSS 24.0中PSM擴展程度實現(xiàn)PM 過程，全部計量資料均經(jīng)Shapiro－Wilk正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用頻數(shù)和率（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法檢驗，等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 傾向性匹配結(jié)果 經(jīng)傾向性評分匹配前，觀察組與對照組性別、年齡、BMI、病程、吸煙史及飲酒史比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；經(jīng)傾向性評分匹配后，最終納入觀察組、對照組病例，各40例；經(jīng)傾向性評分匹配后，兩組性別、年齡、BMI、病程、吸煙史及飲酒史比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 傾向性評分匹配情況

2.2 療效 治療3個月時，觀察組治療總有效率高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療總有效率對比［n（%）］

2.3 腦電圖變化情況 治療3個月時，兩組的α、β、θ、δ頻段的相對功率均較治療前降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組腦電圖變化情況（±s，Hz）

表3 兩組腦電圖變化情況（±s，Hz）

注：與同組同指標治療前對比，a P＜0.05。

組別 例數(shù)α頻段治療前 治療3個月時β頻段治療前 治療3個月時θ頻段治療前 治療3個月時δ頻段治療前 治療3個月時觀察組 40 30.52±3.47 20.05±2.26a 20.31±2.94 11.16±1.65a 32.37±4.10 21.05±2.46a 23.87±3.45 12.58±2.43 a對照組 40 30.41±3.42 26.48±2.94a 20.20±2.91 16.57±2.09a 32.21±4.05 27.51±3.15a 23.94±3.47 18.42±2.91a t 0.146 10.997 0.172 12.841 0.181 10.246 0.091 9.729 P 0.884 ＜0.001 0.864 ＜0.001 0.857 ＜0.001 0.928 ＜0.001

2.4 不良反應 兩組的不良反應發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應發(fā)生率對比［n（%）］

3 討論

癲癇的發(fā)病機制復雜繁多，臨床多認為遺傳、顱腦器質(zhì)性病變等多種因素均與癲癇發(fā)作密切相關(guān)，而規(guī)范用藥可使多數(shù)患者從中獲益，病情得到明顯控制，促進良性預后［8］。

奧卡西平是一種神經(jīng)性藥物，對局限性及全身性癲癇發(fā)作等均具有良好的治療效果，可作為卡馬西平的替代藥物［9］。奧卡西平及其自身在代謝過程中所產(chǎn)生的羥基衍生物，可調(diào)控機體神經(jīng)元的基本遞質(zhì)活性，進而調(diào)控腦電壓、神經(jīng)遞質(zhì)離子通道，阻斷腦細胞電壓依賴性鈉通道，抑制病變位置的異常放電和擴散，從而控制癲癇發(fā)作，減輕癥狀［10－11］。并且，奧卡西平代謝過程中對人體肝、腎等器官影響較小，藥物損傷風險和不良反應發(fā)生風險低［12－13］。劉敏等［14］研究結(jié)果指出，奧卡西平治療成人PS的效果確切，且安全性良好。托吡酯片是典型抗癲癇藥物之一，主要有效成分為托吡酯，能夠選擇性地阻斷電壓依賴鈉通道，抑制神經(jīng)元持續(xù)、反復地電位發(fā)放，控制癲癇癥狀發(fā)作［15］。本研究結(jié)果顯示，治療3個月時，觀察組治療總有效率高于對照組，表明托吡酯片聯(lián)合奧卡西平能夠進一步提高對成人PS患者的治療效果。分析原因可能是托吡酯片可抑制鈉離子內(nèi)流和神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸，提高神經(jīng)元的穩(wěn)定性，且托吡酯片可促進氯離子的內(nèi)流，阻斷海人藻酸介導的電流，減少癲癇癥狀［16］。托吡酯片和奧卡西平兩種藥物可發(fā)揮協(xié)同作用，共同抑制神經(jīng)元的持續(xù)性放電，更加有效地降低癲癇發(fā)作頻率［17］。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，治療3個月時，觀察組α、β、δ、θ頻段的相對功率低于對照組，表明托吡酯片聯(lián)合奧卡西平更利于控制成人PS患者的腦電波。究其原因：托吡酯片可增加γ－氨基丁酸激活相應受體的頻率，進而抑制中樞神經(jīng)遞質(zhì)，阻斷神經(jīng)元持續(xù)除極所誘發(fā)的動作電位重復性發(fā)作，從而促使成人PS患者腦電波恢復穩(wěn)定狀態(tài)［18］。此外，本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應發(fā)生率對比差異無統(tǒng)計學意義，表明托吡酯片聯(lián)合奧卡西平治療成人PS，不會增加不良反應發(fā)生率，分析原因可能是相比于單藥治療，托吡酯片和奧卡西平聯(lián)合用藥時的兩種藥物劑量更小，且更容易掌控，不良反應發(fā)生風險降低。但本研究仍存在一定局限性，如托吡酯片對認知損害的作用機制目前尚未完全明確，還需未來開展更多的研究進一步探索、分析，以證實托吡酯片的應用安全性。

綜上所述，托吡酯片聯(lián)合奧卡西平治療可進一步提高成人PS患者的療效，更利于調(diào)節(jié)腦電波的穩(wěn)定，且不會增加不良反應發(fā)生風險，安全性好。