秦金雪，宗曉佳，高宏華

（南陽市中心醫(yī)院 腎病內(nèi)科，河南 南陽 473000）

肌少癥即肌肉減少癥，表現(xiàn)為肌肉質(zhì)量減少，肌力及肌肉功能下降，并伴隨患者活動能力降低。維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）為終末期腎病患者常用腎臟替代療法，在MHD患者中，肌少癥與衰老導(dǎo)致的正常肌肉減少有關(guān)，被稱為尿毒癥肌少癥。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，MHD患者肌少癥發(fā)生率為10%～60%［1－2］。肌少癥為退行性病變，可增加與跌倒相關(guān)的骨折發(fā)生風(fēng)險，且能夠誘發(fā)認知障礙［3］，影響患者日常生活。此外，臨床研究發(fā)現(xiàn)，MHD患者肌肉力量減少、功能降低與心血管相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率、病死率升高密切相關(guān)［4］。因此，對肌少癥早期診斷，進行早期干預(yù)具有重要臨床意義。國內(nèi)外研究表明，慢性炎癥、營養(yǎng)不良、胰島素抵抗、年齡是MHD患者肌少癥的危險因素，肌肉量增加為保護因素［5－6］。但目前有關(guān)MHD患者肌少癥的個體化預(yù)測仍為臨床難題。列線圖模型可將logistic回歸模型篩選出的危險因素圖形化、可視化，與傳統(tǒng)評分系統(tǒng)相比能整合更多的預(yù)測因素，臨床實用性較高。本研究通過分析國內(nèi)外文獻與臨床情況，篩選出MHD患者肌少癥發(fā)生的危險因素，并建立風(fēng)險預(yù)警模型，以期為MHD患者肌少癥的預(yù)防提供便捷的評估工具與方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對象 回顧性收集2019年1月至2020年12月南陽市中心醫(yī)院收治的318例MHD患者為研究對象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①規(guī)律透析≥6個月，透析頻率每周3次，每次4 h，年齡＞18歲；②有自主活動能力；③知曉本研究詳情并自愿參與。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①行人工髖關(guān)節(jié)置換、植入心血管支架等不能執(zhí)行生物電阻抗試驗；②合并嚴(yán)重痛風(fēng)或近2個月內(nèi)嚴(yán)重感染；③確診為惡性腫瘤。

1.1.2 樣本量計算 基于文獻回顧，本研究納入17個影響肌少癥發(fā)生的相關(guān)因素，依據(jù)樣本量計算公式［7］，每個自變量需要有5～10例患者?；仡櫹嚓P(guān)文獻，預(yù)計肌少癥發(fā)生率為30%，考慮10%的脫落，因此，本研究所需樣本量為315例。本研究至少納入315例，實際納入318例。

1.2 調(diào)查工具

1.2.1 一般資料調(diào)查表 量表內(nèi)容包括人口學(xué)資料：性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、原發(fā)病、透析齡、受教育程度、營養(yǎng)狀況、焦慮、抑郁、體力活動。實驗室指標(biāo)：血清總蛋白（total protein，TP）、白蛋白（albumin，ALB）、血磷（phosphorus，P）、血鈣（calcium，Ca）、超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C－reactive protein，hs－CRP）。

1.2.2 營養(yǎng)狀況 主觀整體營養(yǎng)評估（subjective global assessment，SGA）量表［8］：評價內(nèi)容包括6個月內(nèi)的BMI、飲食、胃腸道癥狀、活動能力、皮下脂肪減少、肌肉消耗、并發(fā)癥等7個項目。每項5級評分，從無變化至非常嚴(yán)重分別計1～5分，總分為7～35分，總分越高表明營養(yǎng)狀況越差，≤10分為營養(yǎng)正常，11～20分為輕中度營養(yǎng)不良，21～35分為重度營養(yǎng)不良。

1.2.3 焦慮抑郁狀況 醫(yī)院焦慮抑郁量表（hospital anxiety and depression scale，HADS）［9］，包括焦慮與抑郁兩個分量表，分別各計7個條目，4級評分法，各條目分值0、1、2、3分，分數(shù)≥8分為焦慮、抑郁陽性。

1.2.4 日常體力活動 國際體力活動量表（international physical activity questionnaire，IPAQ）［10］：調(diào)查每周高強度活動、中等強度活動及步行的時間（d）和每日活動時間（min），以代謝當(dāng)量（metabolic equivalent of energy，MET）評價日常體力活動水平。根據(jù)1995年美國疾病控制與預(yù)防中心和美國運動醫(yī)學(xué)院的推薦對體力活動強度分級，＜3.0 MET為輕度體力活動，3.0～6.0 MET為中度體力活動，＞6.0 MET為重度體力活動。

1.3 肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn) 亞洲肌少癥工作組（Asia Working Group for Sarcopenia，AWGS）［11］的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要包括肌肉質(zhì)量、肌肉力量和肌肉功能3個方面。AWGS建議診斷閾值：（1）骨骼肌質(zhì)量指數(shù)（skeletal musclemass index，SMI）男性＜7.0 kg·m－2，女性＜5.7 kg·m－2；（2）手握力（hand gripstrength，HGS）男性＜26 kg，女性＜18 kg；（3）日常步態(tài)速度＜0.8 m·s－1。滿足（1）與（2）和／或（3），即被診斷為肌少癥。采用In-Body720型雙能電阻抗檢測患者脂肪、BMI等，計算SMI。1.4 調(diào)查方法 （1）肌少癥篩查時間為透析日，血液透析前由醫(yī)生評估；握力檢測共3次，取最大值；日常步速檢測即患者平地行走，每行走6 m用時。（2）實驗室指標(biāo)為透析日空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血5mL檢測。（3）危險因素收集：通過查閱文獻、咨詢專家自行設(shè)計一般資料調(diào)查問卷，透析日由患者自行填寫，研究人員一對一講解，解答患者疑問，填寫后核對患者填寫完整性，當(dāng)場收回。本研究共發(fā)放問卷268份，有效回收258份，有效回收率為96.27%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件處理。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］描述，兩組間比較采用Mann－Whitney U檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和構(gòu)成比（%）進行描述，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。多因素logistic回歸模型篩選肌少癥發(fā)生的危險因素。使用R 3.6.3軟件構(gòu)建預(yù)測肌少癥發(fā)生風(fēng)險的列線圖模型。Hosmer－Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗評估logistic回歸模型的校準(zhǔn)度，基于模型的預(yù)測概率繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估模型的區(qū)分度，采用自助法重復(fù)抽樣100次對列線圖進行內(nèi)部驗證，以校準(zhǔn)曲線評估模型準(zhǔn)確度，采用ggDCA包繪制決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）評估模型的臨床實用性。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MHD患者肌少癥發(fā)生情況及單因素分析 318例MHD患者中，發(fā)生肌少癥73例，發(fā)生率為22.96%（73／318）。單因素分析顯示，肌少癥組男性、年齡＞70歲、重度營養(yǎng)不良、抑郁占比均高于無肌少癥組（P＜0.05），中重度體力活動低于無肌少癥組（P＜0.05），hs－CRP水平高于無肌少癥組（P＜0.05）。見表1。

表1 MHD患者肌少癥發(fā)生的單因素分析

2.2 影響MHD患者肌少癥發(fā)生的多因素logistic回歸分析 以是否發(fā)生肌少癥為因變量，以單因素分析有意義的變量為自變量，進行多因素logistic回歸分析。自變量賦值見表2。結(jié)果顯示，年齡＞70歲、重度營養(yǎng)不良、hs－CRP水平是肌少癥發(fā)生的獨立危險因素（P＜0.05），中度及重度體力活動為保護因素（P＜0.05）。預(yù)測模型公式為

表2 自變量賦值

式中A為年齡（歲），B為SGA，C為MET，ρ為hs－CRP（mg·L－1）。見表3。

表3 影響MHD患者肌少癥發(fā)生的多因素logistic回歸分析

2.3 MHD患者肌少癥發(fā)生的列線圖預(yù)測模型建立 基于logistic回歸分析篩選出的MHD患者肌少癥發(fā)生的獨立影響因素建立列線圖預(yù)測模型，各獨立影響因素對肌少癥的貢獻度以分值形式呈現(xiàn)，各因素分值之和對應(yīng)的預(yù)測概率即為肌少癥發(fā)生的風(fēng)險預(yù)測值，該患者為肌少癥高?；颊?。列線圖顯示，隨著hs－CRP水平的升高肌少癥發(fā)生風(fēng)險增加。年齡60～70歲為30分，年齡＞70歲為73分，輕中度營養(yǎng)不良為32分，重度營養(yǎng)不良為72.5分，中度體力活動為47分，輕度體力活動為83分。

2.4 MHD患者肌少癥發(fā)生的列線圖預(yù)測模型驗證 根據(jù)logistic模型的預(yù)測概率繪制ROC曲線，以約登指數(shù)最大值所對應(yīng)的概率值為預(yù)測模型的最佳臨界值（30%），ROC曲線下面積為0.830（95% CI：0.780～0.880）（圖2），表明該列線圖模型預(yù)測肌少癥發(fā)生風(fēng)險的區(qū)分度良好。logistic回歸模型的Hosmer－Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗結(jié)果為χ2＝11.312，P＝0.185（P＞0.05表明擬合優(yōu)度較好），校準(zhǔn)曲線的預(yù)測值與實際值基本一致（圖3），表明該列線圖模型預(yù)測肌少癥發(fā)生風(fēng)險的一致性良好。

圖1 MHD患者肌少癥發(fā)生風(fēng)險預(yù)測列線圖

圖2 列線圖模型預(yù)測肌少癥風(fēng)險的ROC曲線

圖3 預(yù)測肌少癥風(fēng)險列線圖模型的校準(zhǔn)曲線

2.5 列線圖模型的臨床應(yīng)用 繪制預(yù)測肌少癥模型的DCA，縱坐標(biāo)為凈獲益率，橫坐標(biāo)為高風(fēng)險閾值概率，None藍色虛線代表所有患者均未發(fā)生肌少癥的凈獲益率，All綠色虛線代表所有患者均發(fā)生肌少癥的凈獲益率，模型1紅色曲線代表本研究模型的決策曲線。高風(fēng)險閾值概率在All虛線和模型1紅色曲線之間即閾值范圍為0.08～0.98列線圖模型預(yù)測肌少癥是合理的，患者凈獲益高（圖4）。該列線圖模型具有一定臨床實用價值。

圖4 肌少癥列線圖模型的DCA曲線

3 討論

MHD患者是發(fā)生肌少癥的高危人群，發(fā)生肌少癥后由于肌力減弱，肌肉功能減退，日?；顒幽芰κ軗p，因此伴隨更高的跌倒殘疾風(fēng)險。既往研究顯示，有跌倒或致殘的MHD患者會減少自己活動量，從而使肌肉力量進一步減弱，從而形成惡性循環(huán)［12］。研究表明，肌少癥已成為MHD患者生活質(zhì)量低下、虛弱、死亡的危險因素［13］。Ren等［14］對131例成年MHD患者肌少癥發(fā)生情況的調(diào)查顯示，肌少癥總發(fā)生率為13.7%，60歲以上發(fā)生率為33.3%。董志娟等［15］報道指出，MHD患者肌少癥發(fā)生率為13.5%，60歲以上發(fā)生率為55.6%。本研究結(jié)果顯示，MHD患者肌少癥發(fā)生率為22.96%，略高于上述報道，60歲以上發(fā)生率為24.62%，低于上述報道。這提示MHD患者肌少癥發(fā)生率較高，且與老齡化有一定相關(guān)性。上述報道肌少癥發(fā)生率不同可能與研究的人群特征、診斷標(biāo)準(zhǔn)等存在差異有關(guān)。近年來，國內(nèi)外學(xué)者對MHD患者肌少癥相關(guān)認知有所增加，但關(guān)注度仍較低。

既往有關(guān)MHD患者肌少癥的研究主要為危險因素探討，鮮見個體化的臨床預(yù)測。MHD患者肌少癥列線圖預(yù)測模型的建立，能夠?qū)⑨t(yī)護人員的干預(yù)措施由被動觀察癥狀后再實施，轉(zhuǎn)為有目的的預(yù)防。列線圖預(yù)測模型可將logistic回歸模型篩選出的危險因素進行可視化，醫(yī)護人員通過計算風(fēng)險預(yù)測值可快速篩選出肌少癥高危患者，從而改善MHD患者生活質(zhì)量。

本研究結(jié)果顯示，年齡＞70歲為MHD患者肌少癥的獨立危險因素，與Takat等［16］研究結(jié)果具有一致性。列線圖顯示，年齡60～70歲可增加30分的影響權(quán)重，年齡＞70歲增加73分的影響權(quán)重。原因可能在于隨著年齡增加，器官功能不全，運動量減少，進而導(dǎo)致肌肉合成能力下降，肌力減弱。此外，MHD普遍存在蛋白質(zhì)－能量營養(yǎng)不良，蛋白質(zhì)攝入減少，炎癥標(biāo)志物增加等加重衰老相關(guān)癥狀，從而誘發(fā)肌少癥。MHD患者伴隨血清CRP、白細胞介素6等炎癥因子水平升高。既往研究顯示，肌少癥發(fā)生風(fēng)險與炎癥因子hs－CRP水平呈正相關(guān)［17］。本研究列線圖顯示，隨著hs－CRP水平升高肌少癥發(fā)生風(fēng)險升高。原因可能在于透析膜的生物不相容性、動靜脈瘺處發(fā)生隱匿感染或炎癥細胞被激活，微炎癥狀態(tài)與肌少癥的發(fā)生密切相關(guān)。炎癥遞質(zhì)可使泛素－蛋白酶體系統(tǒng)蛋白降解，導(dǎo)致可溶性14 kDa的肌動蛋白片段斷裂，從而增加肌肉消耗。

MHD患者多數(shù)伴隨食欲下降甚至厭食癥，肌肉蛋白質(zhì)攝入減少，營養(yǎng)不良發(fā)生率高達18% ～75%［18］。既往研究表明，營養(yǎng)不良是MHD患者高住院率和高病死率的危險因素［19］。本研究結(jié)果顯示，重度營養(yǎng)不良是MHD患者肌少癥的獨立危險因素，列線圖顯示，輕中度營養(yǎng)不良為32分，重度營養(yǎng)不良為72.5分。營養(yǎng)不良可影響MHD患者新陳代謝能力，導(dǎo)致代謝性酸中毒，促進MHD患者骨骼肌的氨基酸氧化，使肌肉蛋白質(zhì)合成下降，分解增加。因此，應(yīng)采用有效的營養(yǎng)干預(yù)方案增加蛋白質(zhì)攝入，減少肌肉蛋白組織消耗。孫娜雅等［20］研究顯示，營養(yǎng)干預(yù)確實能夠改善肌肉功能，但結(jié)合運動效果更佳。

運動是維持肌肉數(shù)量和肌肉力量的有效方法，可促進骨骼與肌肉的生長，還有助于改善血液循環(huán)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)功能，促進機體對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收。Yoo等［21］研究顯示，阻力運動能夠增強肌肉力量與功能，是對抗肌少癥的有益手段。本研究結(jié)果顯示，中度及重度體力活動為MHD患者肌少癥的保護性因素，列線圖顯示，中度體力活動為47分，輕度體力活動為83分。原因可能在于運動可改善線粒體衍生問題，改善肌肉肥厚情況，提高膝部肌肉、四肢肌肉強度。Zelko等［22］研究表明，透析中阻力訓(xùn)練可保護患者的肌肉質(zhì)量和功能，防止蛋白質(zhì)能量消耗、營養(yǎng)不良。另有學(xué)者指出，有氧運動相比抗阻運動機體損傷風(fēng)險更小，患者參與率更高，可獲得最有益的肌少癥防治效果［23］。這提示醫(yī)護人員可通過指導(dǎo)患者進行正確的運動訓(xùn)練增強肌力，增加肌肉量，預(yù)防肌少癥。

本研究模型可在醫(yī)護人員知曉患者年齡、營養(yǎng)狀況、hs－CRP水平、體力活動情況后完成肌少癥發(fā)生風(fēng)險評估。假如1例患者年齡60～70歲（30分），輕中度營養(yǎng)不良（32分），輕度體力活動（83分），hs－CRP為3.5 mg·L－1（36分），總分181分，在該分值處向預(yù)測概率橫軸上作垂線，對應(yīng)的預(yù)測概率值為32%，高于臨界值（30%），則該患者為肌少癥高?；颊?，應(yīng)引起護理人員重視，積極進行干預(yù)，以預(yù)防肌少癥。本研究logistic回歸模型的Hosmer－Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗結(jié)果為χ2＝11.312，P＝0.185，根據(jù)模型的預(yù)測概率繪制ROC曲線，ROC曲線下面積為0.830（95% CI：0.780～0.880），校準(zhǔn)曲線的預(yù)測值與實際值基本一致，DCA顯示，閾值范圍為0.08～0.98患者凈獲益高。這表明該列線圖模型預(yù)測肌少癥發(fā)生風(fēng)險的區(qū)分度與一致性良好，且具有一定的臨床使用價值，可用于MHD患者肌少癥發(fā)生風(fēng)險的個體化預(yù)測。

綜上所述，基于MHD患者肌少癥發(fā)生的4個獨立影響因素建立的列線圖預(yù)測模型具有良好的區(qū)分度、一致性與臨床實用價值，有助于醫(yī)護人員篩選出肌少癥高?；颊?，從而為針對性防治措施的制定提供一定參考價值。但本研究僅收集1家醫(yī)院進行臨床研究且樣本量較少，模型驗證僅采用內(nèi)部驗證，缺乏多中心大樣本的外部驗證，因此有關(guān)模型的推廣性還有待進一步研究。