岳寧寧，陳香宇

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，河南 鄭州 450052）

胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是罕見的消化道腫瘤，僅占消化道腫瘤的3%，每年全球發(fā)病率只有1／10萬～2／10萬［1］。對于早期局限性可切除病灶，完全手術(shù)切除是最佳治療方法。雖然酪氨酸激酶抑制劑的出現(xiàn)極大地改善了GIST的預(yù)后，但由于個體化風(fēng)險評估的不準(zhǔn)確性影響了臨床醫(yī)生對患者預(yù)后的判斷，腫瘤復(fù)發(fā)仍是臨床上常見的現(xiàn)象。因此，準(zhǔn)確評估個體化風(fēng)險對臨床醫(yī)生判斷患者預(yù)后及選擇治療方案至關(guān)重要。近年來，已經(jīng)提出了幾種評估GIST預(yù)后的分類系統(tǒng)，其中，改良的美國國家衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）分類［2］和美國國防病理學(xué)研究所（Armed Forces Institute of Pathology，AFIP）標(biāo)準(zhǔn)［3］最常用于評估GIST患者手術(shù)治療后的復(fù)發(fā)率，但以上兩種危險分層系統(tǒng)均以術(shù)后病理為基礎(chǔ)，忽略了人口學(xué)特征與腫瘤預(yù)后的相關(guān)性。還有一些預(yù)后模型的臨床效益不明確［4－5］。本研究旨在開發(fā)和驗證一個基于美國國立癌癥研究所的監(jiān)測、流行病學(xué)、結(jié)果（surveillance，epidemiology，and end results，SEER）數(shù)據(jù)庫的列線圖模型來預(yù)測GIST的總生存期（overall survival，OS），為臨床醫(yī)生準(zhǔn)確預(yù)測GIST患者的預(yù)后提供一個實用、簡單和個體化的評估工具。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象 收集SEER數(shù)據(jù)庫2010—2016年1 788例診斷為GIST患者的資料，使用SEER*Stat軟件（version 8.3.6）提取其年齡、性別、種族、婚姻狀況、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)信息、生存狀態(tài)及腫瘤部位、大小、分級、分期。腫瘤分期按AJCC第7版TNM 分期［6］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）2010—2016年經(jīng)組織病理學(xué)確診的GIST患者（代碼：組織學(xué)ICD－O－2／8000／8930）；（2）診斷為第一原發(fā)腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腫瘤大小不明；（2）種族未知；（3）手術(shù)信息不明；（4）區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移未知；（5）婚姻狀況不明。共納入1 669例GIST患者，使用Excel隨機(jī)數(shù)生成器算法按照7∶3的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集（1 168例）和內(nèi)部驗證集（501例）。外部驗證數(shù)據(jù)來自鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2010—2018年經(jīng)組織病理確診的80例GIST患者。

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法 使用R 4.0軟件和SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。采用Lasso回歸模型、單因素Cox回歸模型和Kaplan－Meier法篩選生存相關(guān)因素。將與生存相關(guān)的變量納入多因素Cox回歸模型，進(jìn)行多變量分析，應(yīng)用R軟件的“rms”包生成列線圖，計算3、5 a的OS，并使用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線、曲線下面積（area under the curve，AUC）、一致性指數(shù)、校準(zhǔn)曲線評估模型的準(zhǔn)確性，其中AUC和一致性指數(shù)≥0.5且＜0.7為有較低準(zhǔn)確性，≥0.7且＜0.9為有一定準(zhǔn)確性，≥0.9為有較高的準(zhǔn)確性。使用決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）評估模型的臨床效益。所有檢驗水準(zhǔn)均為雙側(cè)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 GIST患者的基本特征 本研究最終納入1 669例來自SEER數(shù)據(jù)庫的GIST患者和80例來自鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理確診的GIST患者。GIST患者的基線特征見表1。

表1 GIST患者的基線特征［n（%）］

2.2 訓(xùn)練集中的預(yù)后因素 單因素分析顯示年齡，性別，婚姻狀況，腫瘤大小、分級、分期、部位，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和手術(shù)與OS相關(guān)。采用多變量Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)一步分析單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的預(yù)后危險因素，將年齡、性別、婚姻狀況及腫瘤部位、分級、分期和手術(shù)共7個因素納入模型中（見表2）。Lasso回歸用于排除可能引起模型過度擬合的變量，隨著懲罰系數(shù)的增大，越來越多變量的系數(shù)被壓縮，最后系數(shù)被壓縮為0，使用10倍交叉驗證和最小化標(biāo)準(zhǔn)識別Lasso回歸模型中的最優(yōu)懲罰系數(shù)為－3.5，最終選出7個非0系數(shù)的變量（年齡、性別、婚姻狀況及腫瘤部位、分級、分期和手術(shù)），從而實現(xiàn)變量的降維和篩選。

表2 GIST患者OS多因素Cox分析

2.3 列線圖的構(gòu)建 基于多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型構(gòu)建列線圖（圖1）。設(shè)置主要終點為腫瘤的OS，即從診斷到死亡的時間。通過整合各變量的分值，計算總得分，預(yù)測3、5 a的OS。結(jié)果顯示，年齡≤60歲、女性、胃、腫瘤分級Ⅱ級、腫瘤分期Ⅱ期、手術(shù)患者評分均為0，具有良好的OS。

圖1 GIST患者3、5 a OS的列線圖

2.4 列線圖的評估和DCA分析 預(yù)后模型的AUC為0.770（95% CI為0.734～0.806），一致性指數(shù)為0.752（95% CI為0.734～0.770）。年齡及腫瘤部位、分級、分期的AUC值分別為0.601、0.567、0.649、0.662，一致性指數(shù)分別為0.614、0.553、0.624和0.651（圖2A），3、5 a的校準(zhǔn)曲線顯示預(yù)測值與實際觀察值具有良好的一致性（圖3）。OS在0～0.6的閾值概率時模型能獲得最大的臨床效益（圖4）。

圖2 模型、年齡、腫瘤部位、腫瘤分期和腫瘤分級的ROC曲線

圖3 訓(xùn)練集模型的校準(zhǔn)曲線

圖4 訓(xùn)練集中模型的DCA曲線

2.5 列線圖的內(nèi)部和外部驗證 在內(nèi)部驗證集中，模型的一致性指數(shù)和AUC分別為0.777（95% CI為0.727～0.828）和0.770（95% CI為0.745～0.794）（見圖2B）。在外部驗證集中，模型的一致性指數(shù)和AUC分別為0.861（95% CI為0.813～0.909）和0.887（95% CI為0.793～0.982）（見圖2C）。

3 討論

GIST是胃腸道中最常見的間質(zhì)來源的腫瘤，具有潛在的惡性、侵襲和轉(zhuǎn)移傾向［7］。由于GIST發(fā)病率低，可用數(shù)據(jù)有限，GIST的預(yù)后因素尚未得到充分的研究。本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫，建立了一個GIST的個體化預(yù)后模型，并通過內(nèi)部和外部數(shù)據(jù)對模型進(jìn)行了驗證，結(jié)果顯示該模型在預(yù)測3、5 a OS方面有較好的預(yù)測能力，并優(yōu)于分期系統(tǒng)。

目前GIST最常用的評估的模型包括NIH和AFIP標(biāo)準(zhǔn)，均基于4個重要的預(yù)后變量：腫瘤大小、腫瘤部位、腫瘤破裂和有絲分裂［2－3］，本研究建立的模型不僅考慮了腫瘤大小和部位，同時納入了一些臨床易獲得的個人特征，如年齡、性別、婚姻狀況等，可以更好地捕捉患者的異質(zhì)性。與Chen等［4］和Song等［8］建立的預(yù)后模型相比，本研究采用Lasso回歸篩選變量以防止模型過度擬合，此外，還繪制了模型的DCA曲線，在閾值概率為0～0.6內(nèi)顯示出了巨大的臨床凈收益。該模型的AUC和一致性指數(shù)分別為0.770和0.752，高于年齡及腫瘤部位、分級、分期，表明該模型具有良好的預(yù)測能力。

本研究經(jīng)單因素和多因素分析，將年齡、性別、婚姻狀況及腫瘤分級、分期、部位和手術(shù)信息整合到預(yù)后模型中。有研究表明，年齡是惡性腫瘤OS的重要預(yù)后變量［9－10］。本研究結(jié)果顯示，60歲以上患者預(yù)后低于60歲以下患者（HR＝2.76），提示年齡是GIST患者OS的獨(dú)立預(yù)后危險因素。此外，性別、婚姻狀況也是多種腫瘤的預(yù)后因素［5，11］，本研究結(jié)果顯示，男性預(yù)后低于女性（HR＝1.5），單身預(yù)后低于已婚（HR＝0.5），與之前的研究結(jié)果［5］相似。

手術(shù)切除是局限性／可切除性GIST患者的首選治療方法［12］，早期GIST手術(shù)切除可達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)，很大程度上改善了預(yù)后，一項回顧性臨床研究對66例接受手術(shù)的GIST患者預(yù)后進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示手術(shù)可提高GIST患者的長期疾病生存期和無復(fù)發(fā)生存期［13］。本研究結(jié)果顯示，接受手術(shù)的患者預(yù)后明顯好于未接受手術(shù)的患者（HR＝0.5）。

TNM分期在預(yù)測惡性腫瘤生存率方面有重要作用，并被廣泛應(yīng)用于評價GIST的預(yù)后［14］。一般認(rèn)為腫瘤分期越高，預(yù)后就越差。從列線圖上可以看出，Ⅱ期評分低于Ⅰ期，導(dǎo)致這種結(jié)果的原因可能有兩個，一方面是腫瘤早期體積小，臨床癥狀不明顯，人們往往忽視治療，另一方面，該模型不僅綜合了分期，還考慮了其他一些因素，如年齡、婚姻狀況、性別等，這些因素對患者的生存有顯著影響。

腫瘤分化是獨(dú)立于TNM 分期系統(tǒng)的危險因素［10］。本研究將腫瘤分化整合到模型中，從列線圖中可以看出，腫瘤分化對總分的貢獻(xiàn)是非常大的，表明該模型比單純使用TNM分期評估預(yù)后更準(zhǔn)確。一般來說，分化越好，預(yù)后越好。然而，本研究顯示Ⅱ級和Ⅳ級的預(yù)后優(yōu)于Ⅰ級和Ⅲ級。造成這一結(jié)果的原因可能是靶向藥物的應(yīng)用和樣本量不足導(dǎo)致的數(shù)據(jù)選擇偏差。

腫瘤部位與GIST的生存和預(yù)后顯著相關(guān)［15］。通常情況下，胃間質(zhì)瘤的預(yù)后比參數(shù)相似的腸間質(zhì)瘤好［3］。此外，罕見部位的腫瘤，如網(wǎng)膜、腸系膜或腹膜后的間質(zhì)瘤普遍比經(jīng)典部位的間質(zhì)瘤預(yù)后差［16］。本研究結(jié)果顯示，腫瘤部位對模型的貢獻(xiàn)最大，其中最常見的部位是胃，其次是小腸，其他部位如食管、闌尾、網(wǎng)膜、腹膜后腔、腸系膜HR較高，預(yù)后較差（HR＝3.5）。這可能與患者年齡較大、腫瘤體積較大、有絲分裂數(shù)高、腫瘤易破裂、淋巴結(jié)易受累、對伊馬替尼反應(yīng)差、部位隱蔽易漏診有關(guān)［3，17］，因此，腫瘤部位應(yīng)被視為GIST重要的預(yù)后變量。

本研究仍存在一定的局限性。首先，構(gòu)建列線圖的數(shù)據(jù)是從SEER公共數(shù)據(jù)庫中下載的，該數(shù)據(jù)庫發(fā)布的回顧性數(shù)據(jù)有限，臨床和病理特征分析不全面，可能導(dǎo)致潛在的選擇偏倚。其次，本模型所使用的外部驗證數(shù)據(jù)較少，還需要收集更多的數(shù)據(jù)來改進(jìn)列線圖，整合一些與預(yù)后相關(guān)的基因指標(biāo)及實驗室指標(biāo)，從而形成一個更加準(zhǔn)確的列線圖。

綜上所述，本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫及醫(yī)院臨床回顧性資料，開發(fā)并驗證了一個GIST的預(yù)后模型，該模型顯示出較好的預(yù)測性能，在改善臨床決策方面有重要的意義。