許志偉，孫亞杰

（河南中醫(yī)藥大學第五臨床醫(yī)學院／河南中醫(yī)藥大學人民醫(yī)院／鄭州人民醫(yī)院 全科醫(yī)學科，河南 鄭州 450053）

近年來，糖尿病的發(fā)病率隨著人口老齡化逐漸上升。2013年全國調(diào)查顯示，2型糖尿病發(fā)病率達10.4%［1－2］。糖尿病患者多表現(xiàn)為空腹血糖或糖化血紅蛋白超過正常范圍?！?型糖尿病短期胰島素強化治療臨床專家指導意見》指出，短期胰島素強化治療可改善血糖水平［3］，但是2型糖尿病患者多伴有胰島素抵抗，臨床多建議胰島素聯(lián)合其他降糖藥物治療［4］。恩格列凈可通過特異性抑制SGLTS2活性，減少腎對葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖排泄量，達到降糖效果［5－6］?；诖?，本研究旨在探討恩格列凈聯(lián)合胰島素強化治療對老年2型糖尿病患者血糖控制、抗氧化能力及胰島素用量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月至2020年12月鄭州人民醫(yī)院收治的90例老年糖尿病患者作為研究對象，按照隨機數(shù)表法分為基礎組（45例）和聯(lián)合組（45例）?；A組患者男22例，女23例；年齡60～75（67.47±7.05）歲；病程1～10（6.12±1.57）個月；高脂血癥15例，高血壓15例，糖尿病家族史5例；體質(zhì)量指數(shù)22.08～27.52（24.83±2.64）kg·m－2。聯(lián)合組患者男25例，女20例；年齡60～78（67.36±7.12）歲；病程1～12（6.57±1.63）個月；高脂血癥18例，高血壓13例，糖尿病家族史7例；體質(zhì)量指數(shù)22.02～27.78（24.71±2.52）kg·m－2。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)鄭州人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 選取標準

1.2.1 納入標準 （1）經(jīng)血清學等檢查符合2017年《中國2型糖尿病防治指南》［7］中2型糖尿病相關診斷標準；（2）知曉本研究內(nèi)容并自愿簽署知情同意書；（3）依從性好，能夠堅持監(jiān)測血糖。

1.2.2 排除標準 （1）繼發(fā)性糖尿病及1型糖尿病；（2）合并心、腦血管疾病或肝、腎功能不全；（3）患有消化系統(tǒng)疾病。

1.3 治療方法 （1）兩組患者均接受糖尿病健康宣教，運動結(jié)合飲食指導。（2）基礎組患者接受胰島素強化治療。鹽酸二甲雙胍片（長春長慶藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H22020483）口服，每日3次，每次0.5 g。全天胰島素初始劑量為0.4～0.5 IU·kg－1，地特胰島素（丹麥諾和諾德公司，國藥準字J20140107）占全天總量的40% ～60%，其他部分分別于三餐前注射門冬胰島素（丹麥諾和諾德公司，國藥準字S20100049）（每次注射1／3量）。（3）聯(lián)合組患者在對照組的基礎上加用恩格列凈（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH＆Co.KG，注冊證號H20170351）口服，每日1次，每次10mg。兩組患者均治療24周，治療期間監(jiān)測睡前血糖、空腹血糖、三餐前血糖、餐后2 h血糖，并根據(jù)空腹血糖調(diào)整地特胰島素劑量，餐后血糖調(diào)整門冬胰島素劑量，直至血糖達標。

1.4 觀察指標 （1）氧化應激水平。抽取患者空腹靜脈血3 mL，分離血清，以化學擴增法檢測丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，以比色法檢測血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH－Px）水平。（2）血糖水平。抽取患者空腹靜脈血3 mL，分離血清，以貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的全自動生化分析儀（型號Synchron Lx20），通過葡萄糖氧化酶法檢測患者餐后2 h血糖和空腹血糖水平；以免疫比濁法（西門子DCA Vantage 2000）檢測糖化血紅蛋白水平。治療期間監(jiān)測血糖使用三諾血糖儀。（3）每日胰島素用量及血糖達標時間。記錄患者血糖達標時間及每日胰島素用量，其中血糖達標以餐后2 h血糖、空腹血糖均達標為準（餐后2 h血糖＜10.0 mmol·L－1，空腹血糖為4.4～7.0 mmol·L－1。（4）空腹C肽、餐后2 h C肽水平。抽取患者空腹靜脈血3 mL，以放射免疫法檢測空腹C肽、餐后2 h C肽水平。

1.5 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料使用均數(shù)±標準差（±s）表示，組內(nèi)及組間比較采用t檢驗；多組間差異比較采用重復測量方差分析，進一步兩兩比較采用SNK－q檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)（n）和百分比（%）表示，采用χ2檢驗比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 氧化應激水平 重復測量方差分析顯示，血清MDA、SOD、ROS、GSH－Px水平組間效應、時間效應及交互效應比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療前兩組氧化應激水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療12周、治療24周，兩組血清MDA、ROS水平隨時間延長而降低，且聯(lián)合組水平低于同期基礎組（P＜0.05）；治療12周、治療24周，血清SOD、GSHPx水平隨時間延長而升高，且聯(lián)合組SOD、GSH－Px水平高于同期基礎組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組MDA、SOD、ROS、GSH－Px水平比較（±s）

表1 兩組MDA、SOD、ROS、GSH－Px水平比較（±s）

注：與治療前比較，a P＜0.05；與治療12周相比，b P＜0.05；與聯(lián)合組相比，c P＜0.05；MDA為丙二醛；SOD為超氧化物歧化酶；ROS為活性氧；GSH－Px谷胱甘肽過氧化物酶。

組別 例數(shù) MDA／（μmol·L－1）SOD／（IU·mL－1）治療前 治療12周 治療24周治療前 治療12周 治療24周基礎組 45 7.81±1.61 7.15±1.34ac 6.23±0.95abc 25.12±2.21 29.14±2.75ac 32.78±3.25 abc聯(lián)合組 45 8.02±1.67 6.42±1.15a 4.67±0.78ab 24.78±2.11 36.79±3.11a 50.31±4.26ab F時間／組間／交互 82.136／19.443／10.577 672.792／502.274／195.688 P時間／組間／交互 ＜0.001／＜0.001／＜0.001 ＜0.001／＜0.001／＜0.001組別 例數(shù) ROS／（μmol·L－1）治療前 治療12周 治療24周GSH－Px／（g·L－1）治療前 治療12周 治療24周基礎組 45 643.78±56.79 611.74±46.37ac 486.32±35.74abc 7.21±1.51 7.95±1.62c 8.65±1.76 ac聯(lián)合組 45 647.23±56.23 561.26±41.53a 411.78±30.57ab 7.26±1.59 8.79±1.84a 10.57±2.15ab F時間／組間／交互 439.900／53.318／17.262 41.103／19.167／6.41 7 P時間／組間／交互 ＜0.001／＜0.001／＜0.001 ＜0.001／＜0.001／＜0.00 1

2.2 血糖水平 重復測量方差分析顯示，餐后2 h血糖、空腹血糖、糖化血紅蛋白水平組間效應、時間效應及交互效應比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療12周、治療24周餐后2 h血糖、空腹血糖、糖化血紅蛋白水平均低于治療前，且治療24周聯(lián)合組水平低于基礎組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血糖水平比較（±s）

表2 兩組血糖水平比較（±s）

注：與治療前比較，a P＜0.05；與治療12周比較，b P＜0.05；與聯(lián)合組比較，c P＜0.05。

組別 例數(shù) 餐后2 h血糖／（mmol·L－1）空腹血糖／（mmol·L－1）糖化血紅蛋白治療前 治療12周 治療24周治療前 治療12周 治療24周／%治療前 治療12周 治療24周基礎組 45 16.23±2.21 12.31±1.89a 8.35±1.46abc 10.11±1.61 8.96±1.45a 7.42±1.21abc 11.62±1.51 9.24±1.32a 8.26±1.17 abc聯(lián)合組 45 15.78±2.11 10.26±1.67a 7.14±1.32ab 10.21±1.67 7.79±1.31a 6.56±1.01ab 11.78±1.56 8.67±1.15a 7.01±0.95ab F時間／組間／交互 473.828／31.648／4.418 116.726／14.346／5.06 231.060／12.339／6.679 P時間／組間／交互 ＜0.001／＜0.001／0.013 ＜0.001／＜0.001／0.006 ＜6 0.001／＜0.001／0.002

2.3 每日胰島素用量及血糖達標時間 聯(lián)合組每日胰島素用量低于基礎組，血糖達標時間短于基礎組（P＜0.05）。見表3。

表3 每日胰島素用量及血糖達標時間（±s）

表3 每日胰島素用量及血糖達標時間（±s）

組別 例數(shù) 每日胰島素用量／（U·kg－1） 血糖達標時間／d基礎組45 42.67±5.23 8.69±1.78聯(lián)合組 45 36.52±4.15 6.78±1.54 t 6.179 5.444 P ＜0.001 ＜0.001

2.4 空腹C肽、餐后2 h C肽水平 重復測量方差分析顯示，血清空腹C肽組間效應及時間效應、餐后2 h C肽時間效應及交互效應比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療12、24周，兩組空腹C肽、餐后2 h C肽水平較治療前升高，且治療24周聯(lián)合組水平高于基礎組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組空腹C肽、餐后2 h C肽水平比較（±s，μg·L－1）

表4 兩組空腹C肽、餐后2 h C肽水平比較（±s，μg·L－1）

注：與治療前比較，a P＜0.05；與治療12周相比，b P＜0.05；與聯(lián)合組相比，c P＜0.05。

空腹C肽餐后2 h C肽組別 例數(shù)治療前 治療12周 治療24周治療前 治療12周 治療24周基礎組 45 2.07±0.29 2.25±0.34ac 2.41±0.41ac 3.62±0.38 3.86±0.41ac 4.05±0.51 ac聯(lián)合組 45 2.05±0.22 2.41±0.41a 2.61±0.47ab 3.56±0.32 4.06±0.47a 4.29±0.56a F時間／組間／交互34.404／6.461／2.303 45.076／0.083／5.642 P時間／組間／交互＜0.001／0.012／0.102 ＜0.001／0.774／0.004

3 討論

糖尿病患者早期可通過控制運動及飲食降低血糖水平，隨著病情進展，需接受降糖藥聯(lián)合胰島素治療［8－9］。2型糖尿病患者存在嚴重的胰島細胞衰竭及胰島素抵抗，常規(guī)降糖藥物控制血糖效果不佳［10］。胰島素強化治療為目前控制血糖的重要方法，可改善胰島β細胞功能，有效減輕高糖毒性，快速控制血糖水平，延緩病情進展［11－12］。恩格列凈為高選擇性SGLT2抑制劑，屬于新型降糖藥物，對SGLT2的半抑制濃度低，主要通過促進尿糖排泄降低血糖水平［10，13］。劉天碧等［14］研究顯示，恩格列凈可有效降低糖尿病患者血糖水平。

本研究結(jié)果顯示，治療前、治療12周、治療24周，兩組患者餐后2 h血糖、空腹血糖、糖化血紅蛋白水平依次降低，且聯(lián)合組水平低于基礎組。此外，聯(lián)合組每日胰島素用量及血糖達標時間低于基礎組，提示恩格列凈聯(lián)合胰島素強化治療可有效控制患者血糖水平，減少胰島素用量。以上結(jié)果與紀立農(nóng)等［15］的研究結(jié)果基本一致，原因可能為恩格列凈具有獨特的降糖機制，不依賴胰島素分泌，與胰島素聯(lián)用可進一步提高降糖效果。另外，C肽由胰島β細胞分泌，其代謝清除率較低，更能夠準確評估胰島β細胞功能［16］。本研究結(jié)果顯示，治療前、治療12周、治療24周，兩組空腹C肽、餐后2 h C肽水平均依次升高，治療12周、治療24周聯(lián)合組上述指標均明顯高于基礎組，提示恩格列凈聯(lián)合胰島素強化治療可有效提高C肽水平，可能是因為恩格列凈聯(lián)合胰島素強化治療可通過緩解高糖毒性，提高胰升血糖素樣肽－1水平，繼而對胰島素抵抗及胰島β細胞功能起一定的改善作用。

正常人體內(nèi)抗氧化與氧化保持動態(tài)平衡，2型糖尿病患者氧化應激明顯，氧化與抗氧化能力失衡。GSH－Px、MDA、SOD、ROS為臨床評估氧化應激水平的常用指標，MDA為氧自由基，作用于磷脂膜不飽和脂肪酸反應的產(chǎn)物，能夠反映氧自由基損傷程度，糖尿病發(fā)生時其水平明顯升高；SOD能夠抵抗自由基損傷；GSH－Px能夠?qū)Ⅲw內(nèi)的自由基清除，抗氧化應激，保護血管內(nèi)皮［17］，而ROS可由升高的血糖刺激機體產(chǎn)生，促進細胞凋亡，誘導基底膜損傷，損害腎小球濾過功能，2型糖尿病發(fā)生時其水平明顯升高［18］。本研究結(jié)果顯示，治療前、治療12周、治療24周，兩組血清MDA、ROS水平依次降低，血清SOD水平依次升高，且治療12周、治療24周，聯(lián)合組血清MDA、ROS水平低于基礎組，SOD、GSH－Px水平高于基礎組。說明恩格列凈聯(lián)合胰島素強化可有效調(diào)節(jié)患者氧化應激能力。原因可能是恩格列凈聯(lián)合胰島素強化治療通過有效控制血糖水平，清除自由基，改善患者臨床癥狀，進而達到調(diào)節(jié)氧化應激水平的目的。

綜上所述，恩格列凈聯(lián)合胰島素強化治療可有效控制老年2型糖尿病患者血糖水平，提高抗氧化能力，減少胰島素用量，改善β細胞功能。但是本研究為開放性隨機研究，某些偏差無法排除，可能影響研究結(jié)果，還需在以后研究中進一步完善。