王金禮，劉虔，張倩，王世雄，馬婕，陳登峰

（1.長江大學附屬荊州醫(yī)院／荊州市中心醫(yī)院 乳腺科，湖北 荊州 434020；2.深圳市第二人民醫(yī)院 呼吸內科，廣東 深圳 518035）

乳腺癌是目前最常見的女性惡性腫瘤之一，嚴重威脅女性的生命健康［1］。乳腺癌前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）是一項腋窩淋巴結微創(chuàng)活檢技術，能提供準確的腋窩淋巴結分期，是未經新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）臨床腋窩淋巴結陰性的乳腺癌患者腋窩處理的金標準［2］。其與傳統(tǒng)的腋窩淋巴結清掃術（axillary lymph node dessection，ALND）相比，可有效減少手術導致的患側上肢淋巴水腫、活動障礙、感覺異常、臂叢神經損傷等情況的發(fā)生［3］。隨著乳腺癌治療手段的提高以及對SLNB研究的不斷深入，對于腫瘤較大乳腺癌，經NAC后分期降級、腫瘤縮小，臨床檢查腋窩淋巴結陰性者根據SLNB結果避免行ALND是否可行，目前仍存在爭議［4］。本研究通過對乳腺癌患者NAC后SLNB的臨床資料進行統(tǒng)計分析，旨在探討NAC后乳腺癌患者SLNB的應用價值及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性選取2017年1月至2019年12月于荊州市中心醫(yī)院乳腺科接受SLNB的130例乳腺癌（cT1～3N0～2M0）患者，均為女性，年齡29～72（49.9±10.2）歲。根據NAC前后SLNB手術時機將患者分成兩組：觀察組（70例）于NAC后接受SLNB；對照組（60例）未接受NAC，直接接受SLNB。兩組患者隨后均接受ALND。（1）納入標準：①治療前經粗針穿刺活檢確診為浸潤性癌的可手術患者，臨床分期為cT1～3N0～2M0［5］；②NAC后腋窩淋巴結臨床評估為陰性（評估手段包括體格檢查、彩超、鉬靶及磁共振成像）；③患者自愿參與本研究，并簽署知情同意書；④無嚴重的基礎疾病，卡氏功能狀態(tài)評分不低于90分［6］。（2）排除標準：①臨床Ⅳ期乳腺癌；②既往腋窩有放療史或者手術史；③炎性乳腺癌；④妊娠及哺乳期乳腺癌［7］。兩組患者在年齡、體質量指數(shù)、腫瘤的大小及部位、病理類型、分子分型等方面的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1）。本研究通過荊州市中心醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查。

表1 兩組成功檢出SLN乳腺癌患者的基本資料

1.2 治療方法

1.2.1 觀察組 對70例患者NAC前乳腺原發(fā)病灶行空芯針穿刺活檢（core needle biopsy，CNB）明確為浸潤性乳腺癌，對于腋窩淋巴結陽性患者行細針穿刺活檢（fine needle aspiration，F(xiàn)NA）明確淋巴結性質，結合臨床查體、影像學資料對患者進行評估和分期。NAC方案以蒽環(huán)類（注射用表柔比星，輝瑞制藥有限公司）與紫杉類藥物（多西他賽注射液，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）為主，人表皮生長因子－2（human epidermal growth factor receptor－2，HER－2）基因擴增者聯(lián)合抗HER－2靶向藥物，完成標準NAC后行SLNB。

1.2.2 對照組 對60例患者直接行SLNB，術前行空心針穿刺活檢或者切除活檢明確為浸潤性乳腺癌。采用SLNB示蹤法，手術操作由同一手術團隊完成，術前10 min用一次性注射器吸取亞甲藍注射液2 mL，分別于瘤周腺體（n＝49）或乳暈外上皮下（n＝81）進行注射，按摩5 min后開始手術。于腋窩解剖學定位“Cox pearl”區(qū)域處切開皮膚及脂肪、結締組織找到藍染淋巴管，或者游離皮瓣及脂肪后找到皮下藍染淋巴管，沿藍染淋巴管直至腋窩找到SLN，繼續(xù)行ALND［8］。全部入組病例術前腋窩淋巴結評估均為陰性（臨床查體、乳腺超聲及鉬靶），所有病例行SLNB后均常規(guī)行ALND，切除的SLN和腋窩淋巴結行常規(guī)病理學檢查。

1.3 評估指標 所有送檢淋巴結常規(guī)行病理學檢查，淋巴結無轉移灶判定為淋巴結陰性，有轉移灶判定為淋巴結陽性。根據轉移灶的大小SLN陽性分為宏轉移、微轉移以及孤立性腫瘤細胞（isolated tumour cell，ITC）：淋巴結內存在1個以上＞2mm腫瘤病灶為宏轉移；0.2 mm＜腫瘤病灶最大徑≤2.0 mm，或單張組織切片不連續(xù)，或接近連續(xù)的細胞簇＞200個細胞為微轉移；單個細胞或最大徑≤0.2 mm的小細胞簇，單張組織切片不連續(xù)或接近連續(xù)的細胞簇≤200個細胞為ITC［9－10］。依據美國Louisville大學SLNB評價標準統(tǒng)計兩組患者的SLN檢出率、準確率、敏感度及假陰性率（false negative rate，F(xiàn)NR）［11－12］，公式如下：

式中R1為檢出率，R2為準確率，R3為敏感度，R4為假陰性率，a為SLN檢出例數(shù)，N為SLN活檢總例數(shù)，b為SLN陽性例數(shù)，c為SLN陰性例數(shù)，n為腋窩淋巴結陽性例數(shù)，d為SLN假陰性例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據資料進行處理，對相關因素進行單因素分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，并采用t檢驗，計數(shù)資料采用頻數(shù)和率（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher精確概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組乳腺癌患者SLNB后行ALND的病理結果 130例乳腺癌患者中124例前哨淋巴結顯影，6例患者前哨淋巴結未能顯影，檢出率為95.4%，72例SLN陰性患者中非SLN中11例患者見轉移淋巴結，假陰性率為15.3%。觀察組和對照組患者SLN假陰性率、靈敏度、準確率、檢出率分別為20.5%、79.5%、86.4%、94.3%和7.1%、92.9%、93.1%、96.7%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2、3。

表2 兩組乳腺癌患者SLNB后行ALND的病理結果

表3 兩組乳腺癌患者SLNB評估指標的比較（%）

2.2 影響乳腺癌患者NAC后SLNB準確率和假陰性率的因素分析 觀察組檢出1、2和≥3枚SLN的FNR分別為57.1%（4／7）、33.3%（2／6）和9.7%（3／31），差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.004），見表4。

表4 影響乳腺癌患者NAC后SLNB準確率和假陰性率的因素分析

3 討論

目前，隨著化療方案不斷優(yōu)化，部分乳腺癌NAC后病理完全緩解率可高達50.0% ～66.2%［13－14］。但是，對于NAC后腋窩淋巴結陰性的乳腺癌患者是否可通過SLNB評價腋窩狀態(tài)，目前仍然存在爭議，主要原因在于NAC后SLNB檢出率低并且FNR高［15－16］。通過研究發(fā)現(xiàn)，NAC后SLNB檢出率降低的原因可能是腫瘤細胞阻塞淋巴通道或者NAC破壞淋巴網結構，導致正常的淋巴回流受阻［17－18］。FNR增高的主要原因包括：NAC后SLNB檢出率降低導致無法找到真正的前哨淋巴結。腋窩淋巴結的退縮模式可能是按轉移順序進行，即化療后首先出現(xiàn)SLN病理緩解，而其遠處的非前哨淋巴結（NSLN）并未達到緩解，從而導致檢出SLN陰性而NSLN有轉移的情況。因此，SLN的檢出率與化療效果存在負相關，提高NAC的效果是SLNB成功的關鍵，術前聯(lián)合超聲、MRI等多種影像學手段評估ALN的狀況，避免對淋巴結轉移廣泛的患者施行SLNB，也是有效減低FNR的有效方法之一。

SENTINA和SNFNAC臨床試驗結果顯示，NAC后SLNB的檢出率和FNR 分別為80.1%、82.2%和14.2%、13.3%，均未達到理想的目標值，但隨著SLN檢出數(shù)目的增加，F(xiàn)NR卻隨之下降［19］。魏娜等［20］通過探索納米碳混懸液在乳腺癌NAC后乳腺癌SLNB中的應用發(fā)現(xiàn)，SLN檢出≥3枚時納米碳混懸液可以滿足臨床要求對ALN進行準確評估。本研究中，NAC后SLNB檢出率可達94.3%，符合ASCO乳腺癌指南標準。而FNR高達20.5%（9／44），分層分析顯示，SLN檢出數(shù)目為1、2枚的FNR分別為57.1%（4／7）、33.3%（2／6），當SLN檢出數(shù)目≥3時FNR僅為9.7%（3／31），差異有統(tǒng)計學意義。Boileau等［21］的前瞻性研究結果類似，數(shù)據顯示新輔助化療后腋窩淋巴結陰性的乳腺癌患者SLN≥3時FNR為4%，而SLN數(shù)量為1～2時FNR高達20%左右。隨著醫(yī)學檢驗技術不斷發(fā)展，靶向腋窩淋巴結清掃技術（targeted axillary dissection，TAD）逐漸被應用于臨床，藍染料結合熒光染料可改善SLNB繪圖性能，超聲引導下穿刺活檢時在轉移淋巴結中置入標記夾，F(xiàn)NR 可控制在2%［22－23］。因此，雙示蹤劑的使用對于確保在NAC后成功檢出SLN非常重要。羅安琪等［24］通過研究發(fā)現(xiàn)Luminal型、HER－2過表達型及三陰性乳腺癌的假陰性率分別為29.4%、3.2%和10.5%，可見HER－2過表達型及三陰性乳腺癌可在NAC后SLNB中較Luminal型乳腺癌顯現(xiàn)出更高的安全性。另外，相關研究也顯示，對于NAC后SLN陰性患者，若殘余腫瘤大?。? mm且無脈管癌栓，SLN檢出個數(shù)不影響ALND率（均為3.7%）［15］。因此，對于NAC后殘余腫瘤大?。? mm、無脈管癌栓患者若SLN陰性可考慮免除ALND。

另外，目前關于SLNB手術時機的選擇（是在NAC治療前還是治療后實施）存在較大爭議。對于腋窩淋巴結陰性需行新輔助化療的乳腺癌患者，若新輔助治療前SLNB提示腋窩淋巴結有轉移，新輔助治療結束后腋窩淋巴結清掃術是常規(guī)的選擇，這部分患者即失去保護腋窩的機會。Kelly等［25］通過對24項研究、共1 799例患者進行meta分析發(fā)現(xiàn)，NAC后SLN的檢出率為89.6%，F(xiàn)NR為8.4%。最新的2019年歐洲腫瘤內科學會（European Society of Medical Oncology，ESMO）臨床實踐指南也以Ⅱ級證據A級推薦建議淋巴結陰性乳腺癌患者首選于初步全身治療后行SLNB［26］?？梢?，對于臨床淋巴結陰性行NAC的乳腺癌患者，相對NAC前行SLNB，NAC后行SLNB也是安全的，并且可進一步降低ALND的比率。

綜上所述，乳腺癌患者NAC后行SLNB總體FNR較高，尚未達到臨床可接受范圍，不能完全取代ALND，對于初始ALN陽性經NAC后轉陰的乳腺癌患者，SLN檢出數(shù)目≥3時SLNB可準確評估ALN狀態(tài)。隨著乳腺癌診療水平的提高，治療目標應在不影響總生存的前提下，減小手術范圍，避免過度治療，降低術后并發(fā)癥的發(fā)生率，提高患者生存質量。另外，缺乏對照組長期隨訪數(shù)據支持是本研究不足之處，這有賴于各級醫(yī)療中心對其術后局部復發(fā)、遠期安全性以及生存預后進行長期隨訪研究，期待更多前瞻性臨床研究的探索。