孫孟飛，劉洋，段甲利，譚營(yíng)帥，邢麗華

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450052）

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是由各種肺內(nèi)和肺外因素引起的急性彌漫性肺泡毛細(xì)血管損傷所致的急性呼吸衰竭綜合征，是呼吸重癥監(jiān)護(hù)室（respiratory intensive care unit，RICU）常見的急危重癥之一，病死率可達(dá)45%左右［1－2］。早期、準(zhǔn)確地評(píng)估其預(yù)后至關(guān)重要。紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell volume distribution width，RDW）是反映紅細(xì)胞大小差異性的一種參數(shù)，既往常用于貧血等血液疾病方面的診斷。有研究顯示，RDW的升高與全身炎癥和氧化應(yīng)激損傷有關(guān)［3－4］，RDW 可用于預(yù)測(cè)心血管疾病、惡性腫瘤、敗血癥、新型冠狀病毒肺炎等多種與炎癥和氧化應(yīng)激損傷相關(guān)疾病的預(yù)后［5－10］。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)RDW 升高還與重癥患者的病死率相關(guān)［11］。但大多數(shù)研究?jī)H探討了入院時(shí)RDW 與病死率的關(guān)系，目前國(guó)內(nèi)尚未報(bào)道動(dòng)態(tài)RDW 變化對(duì)ARDS患者預(yù)后的影響。本研究通過(guò)觀察ARDS患者住院期間RDW 水平的動(dòng)態(tài)變化，分析其與ARDS患者預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 研究對(duì)象的選取 回顧性分析2019年1月至2020年8月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院RICU收治的140例ARDS患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）住院時(shí)間＞24 h；（3）符合2012年ARDS柏林新定義［12］，①1周內(nèi)急性起病的已知損傷或新發(fā)的呼吸系統(tǒng)癥狀，②不能用心功能不全或液體過(guò)負(fù)荷所解釋的呼吸衰竭，③X線或CT掃描示雙肺致密影，不能為胸腔積液、結(jié)節(jié)、腫塊、肺葉塌陷所完全解釋；（4）在呼氣末正壓（positive end－expiratory pressure，PEEP）≥5 cmH2O（1 cmH2O＝98.06 Pa）的同時(shí)根據(jù)氧合指數(shù)（PaO2／FiO2）分級(jí)，輕度為PaO2／FiO2＞200 mmHg且≤300 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），中度為PaO2／FiO2＞100 mmHg且≤200 mmHg，重度為PaO2／FiO2≤100 mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）中途放棄治療、臨床資料不完整；（2）存在失血性休克，使用可引起紅細(xì)胞形態(tài)變化的藥物（如環(huán)孢素、促紅細(xì)胞生成素等）；（3）存在急性心肌梗死、心源性休克等急癥；（4）存在心、肺、肝、腎等慢性疾病終末期，伴器官功能不全、血液疾病及近期化療；（5）妊娠、哺乳期婦女等。

1.1.2 分組標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)治療28 d后的預(yù)后情況分為好轉(zhuǎn)組和惡化組。（1）好轉(zhuǎn)組需滿足以下條件：①臨床癥狀（膿性氣道分泌物、咳嗽、咳痰、呼吸困難）減輕或緩解；②體溫恢復(fù)正常或保持正常；③胸部影像學(xué)提示肺部病變好轉(zhuǎn)。（2）其他均歸為惡化組。本研究為回顧性研究，經(jīng)過(guò)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2020－KY－462），所有檢驗(yàn)項(xiàng)目均獲得患者或家屬的知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 數(shù)據(jù)收集 （1）一般情況，包括性別、年齡、既往慢性疾病史、疾病嚴(yán)重程度等一般指標(biāo)；（2）入院第1、3、5、7天急性生理與慢性健康狀況評(píng)估（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）評(píng)分；（3）血常規(guī)指標(biāo)，包括入院第1、3、5、7天的RDW值，白細(xì)胞（white blood cell，WBC）、血紅蛋白（hemoglobin，HGB）及血小板（platelet，PLT）；（4）收集患者入RICU 24 h內(nèi)的生化指標(biāo)，包括C反應(yīng)蛋白（C－reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、乳酸（lactic acid，Lac）、肌酐（creatinine，Cr）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT），白蛋白（albumin，ALB）等；（5）記錄ARDS患者疾病嚴(yán)重程度、機(jī)械通氣情況、住RICU時(shí)間、住院28 d惡化率等相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.2.2 檢測(cè)方法 （1）血常規(guī)：采用美國(guó)Beckman—Coulter LH750／800全自動(dòng)五分類血液分析儀測(cè)定。（2）CRP、PCT、ESR、Lac、ALT、ALB、Cr的檢測(cè)采用羅氏Modular全自動(dòng)生化分析儀。所有檢測(cè)步驟均嚴(yán)格按照操作指導(dǎo)執(zhí)行，檢測(cè)中使用室內(nèi)質(zhì)量控制程序確保結(jié)果準(zhǔn)確、可靠。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。如計(jì)量數(shù)據(jù)是正態(tài)分布，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組之間的比較采用t檢驗(yàn)或重復(fù)測(cè)量方差分析（服從正態(tài)分布）、Mann－Whitney U檢驗(yàn)（服從偏態(tài)分布）。兩組以上的比較采用方差分析（正態(tài)分布）。多組的兩兩比較采用Bonferroni檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。雙變量之間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。采用logistic回歸分析RDW、Lac、PCT、住RICU 時(shí)間和APACHEⅡ評(píng)分指標(biāo)對(duì)ARDS預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值；繪制各指標(biāo)對(duì)預(yù)后評(píng)價(jià)的受試者工作特征（receiveroperating characteristic，ROC）曲線，比較ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究根據(jù)28 d預(yù)后情況進(jìn)行分組，好轉(zhuǎn)組62例，惡化組78例。兩組在年齡、性別、WBC、HGB、PLT、ALT、ALB、Cr、CRP、ESR、基礎(chǔ)疾病方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。惡化組入院第1天RDW、Lac、PCT、疾病嚴(yán)重程度、入院第1天APACHEⅡ評(píng)分高于好轉(zhuǎn)組，機(jī)械通氣時(shí)間長(zhǎng)于好轉(zhuǎn)組，住RICU時(shí)間短于好轉(zhuǎn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 好轉(zhuǎn)組和惡化組RDW 及APACHEⅡ評(píng)分的動(dòng)態(tài)變化的比較 重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，兩組的RDW、APACHEⅡ評(píng)分的時(shí)間、組間效應(yīng)的交互作用有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。簡(jiǎn)單效應(yīng)Bonferroni檢驗(yàn)比較顯示，入院第1天，兩組RDW 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；惡化組第3、5、7天的RDW 高于同期好轉(zhuǎn)組（P＜0.05）。好轉(zhuǎn)組入院第1、3、5、7天的APACHEⅡ評(píng)分均低于同期惡化組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者在不同時(shí)間點(diǎn)各指標(biāo)的比較（±s）

表2 兩組患者在不同時(shí)間點(diǎn)各指標(biāo)的比較（±s）

注：與同組第1天比較，a P＜0.05；與同期好轉(zhuǎn)組比較，b P＜0.05；RDW 為紅細(xì)胞分布寬度；APACHEⅡ?yàn)榧毙陨砗吐越】禒顩r評(píng)估Ⅱ。

分組別 例數(shù)RDW／%第1天 第3天 第5天 第7天APACHEⅡ評(píng)分／第1天 第3天 第5天 第7天好轉(zhuǎn)組 62 14.12±0.92 13.94±1.00a 13.95±1.09a 13.86±1.15a 17.95±5.11 16.34±4.62a 13.58±5.55a 9.42±2.49 a惡化組 78 14.90±1.47 15.16±1.60ab 15.44±1.59ab 15.83±1.69ab 22.27±6.13 21.17±5.39ab 20.77±5.25ab 26.74±5.14 ab

2.3 RDW 和APACHEⅡ評(píng)分的相關(guān)性分析 ARDS患者在治療第1、3、5、7天時(shí)的RDW 與APACHEⅡ評(píng)分均呈正相關(guān)（r＝0.490、0.462、0.477、0.533，P＜0.001）。見圖1。

圖1 ARDS患者在不同時(shí)間點(diǎn)RDW 和APACHEⅡ評(píng)分的相關(guān)性

2.4 ARDS預(yù)后危險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析 將患者惡化情況作為因變量，單因素分析中與預(yù)后顯著相關(guān)的指標(biāo)（入院第1天RDW、Lac、PCT、機(jī)械通氣時(shí)間、住RICU時(shí)間、入院第1天APACHEⅡ評(píng)分、疾病嚴(yán)重程度）為自變量，篩選危險(xiǎn)因素，結(jié)果表明入院第1天RDW、Lac、PCT、住RICU時(shí)間和入院第1天APACHEⅡ評(píng)分與ARDS預(yù)后密切相關(guān)（P＜0.05），見表3。

表3 評(píng)估ARDS患者預(yù)后的多因素logistic回歸分析

2.5 各指標(biāo)對(duì)ARDS 28 d預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線分析顯示，入住RICU第1、3、5、7天RDW 及入RICU 24 h內(nèi)的APACHEⅡ?qū)τ贏RDS患者28 d預(yù)后均有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值（P＜0.05），通過(guò)計(jì)算各AUC發(fā)現(xiàn)： AUC第7天RDW＞ AUC第5天RDW＞ AUC第3天RDW＞AUC第1天APACHEⅡ＞AUC第1天RDW。見表4。

表4 各指標(biāo)對(duì)ARDS患者28 d預(yù)后的評(píng)估效能

3 討論

ARDS是一種嚴(yán)重的肺部炎癥性疾病，與氧化損傷有關(guān)。病程中存在多種炎癥細(xì)胞、炎癥遞質(zhì)和細(xì)胞因子參與。另外，氧化損傷在ARDS中也起重要作用［13－14］。既往報(bào)道CRP、PCT、IL－6及PTX3等炎癥因子作為生物標(biāo)志物，但其敏感度、特異度不高或存在爭(zhēng)議，APACHEⅡ評(píng)分評(píng)估重癥患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后，雖準(zhǔn)確但繁瑣。迫切需要尋找對(duì)其預(yù)后評(píng)估簡(jiǎn)單易行的生物標(biāo)志物，及早進(jìn)行干預(yù)治療方案的調(diào)整。

近年來(lái)，通過(guò)評(píng)估RDW 水平預(yù)測(cè)呼吸系統(tǒng)及危重癥疾病預(yù)后的研究很多，目前研究顯示，入院時(shí)RDW 與ARDS預(yù)后相關(guān)且是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素［15－19］。Wang等［20］的研究表明，RDW 是一個(gè)新的、獨(dú)立的預(yù)測(cè)ARDS危重患者病死率的因子。最近的研究也顯示，在APACHEⅡ、Sabadell評(píng)分預(yù)測(cè)ARDS患者病死率的模型中，添加RDW 可以提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性［21－22］。但大多數(shù)研究?jī)H探討了入院時(shí)RDW 與患者病死率的關(guān)系，而RDW 動(dòng)態(tài)變化對(duì)預(yù)后的影響尚不清楚。本研究表明好轉(zhuǎn)組RDW 水平呈下降趨勢(shì)，而惡化組RDW 水平呈上升趨勢(shì)。因此，RDW 水平的動(dòng)態(tài)觀察是必要的。Pearson相關(guān)分析顯示，在治療第1、3、5、7天時(shí)的RDW 與APACHEⅡ評(píng)分均呈正相關(guān)，說(shuō)明RDW 與病情的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，RDW 水平越高，病情越重，而有效治療后，RDW 水平下降，即RDW 水平與ARDS患者的疾病嚴(yán)重程度有關(guān)。本研究采用多因素logistic回歸分析預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，證實(shí)RDW 與預(yù)后密切相關(guān)，RDW 可以作為預(yù)測(cè)ARDS患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與既往研究結(jié)果［23］一致。進(jìn)一步繪制ROC曲線，分析顯示，患者入住RICU第1天APACHEⅡ評(píng)分和第7天RDW 對(duì)ARDS患者預(yù)后評(píng)估的敏感度和特異度分別為60.3%、74.2%和75.6%、77.4%，AUC分別為0.703和0.833（P＜0.001）。第7天RDW 對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于APACHEⅡ評(píng)分，即動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)RDW 可評(píng)估ARDS患者的預(yù)后。這可能是由于炎癥反應(yīng)能夠抑制骨髓中紅細(xì)胞前體的產(chǎn)生，從而影響機(jī)體骨髓的造血功能，抑制紅細(xì)胞成熟，導(dǎo)致未成熟的紅細(xì)胞進(jìn)入血液。同時(shí)，炎癥反應(yīng)還可以破壞紅細(xì)胞膜上的糖蛋白與離子通道，導(dǎo)致紅細(xì)胞的壽命縮短和細(xì)胞膜變形，兩者均可引起RDW 升高［24－25］。另外，氧化應(yīng)激能夠減少紅細(xì)胞的壽命，導(dǎo)致幼稚的紅細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)中，RDW 也會(huì)升高。同時(shí)氧化損傷也可通過(guò)激活核轉(zhuǎn)錄因子κB信號(hào)通路，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，提高RDW 的異質(zhì)性，從而使RDW 升高［26］。而惡化組ARDS患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)及氧化損傷未能得到有效控制，因此導(dǎo)致RDW 持續(xù)升高。研究表明，死亡組膿毒癥患者在RICU住院的第1周顯示RDW 持續(xù)高于幸存者，第1周RDW 與膿毒癥的嚴(yán)重程度和死亡率相關(guān)［27－29］，這與本研究結(jié)果一致。但RDW 在ARDS患者體內(nèi)變化的規(guī)律及具體的機(jī)制有待進(jìn)一步探討。

本研究也存在一些不足之處。首先，本研究在抽取外周靜脈血之前已經(jīng)有過(guò)一段時(shí)間的治療，對(duì)檢測(cè)結(jié)果有一定的影響。其次，本研究為單中心回顧性研究，不能排除選擇性偏倚風(fēng)險(xiǎn)。最后，本研究樣本量小。因此，以后有必要進(jìn)行大樣本量、多中心、前瞻性研究。

綜上所述，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)RDW 可提高預(yù)測(cè)ARDS患者預(yù)后的能力，RDW 在一定程度上反映患者病情嚴(yán)重程度，其長(zhǎng)期維持較高水平提示患者預(yù)后不良。由于RDW 易獲取、價(jià)格便宜，未來(lái)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)RDW 可能會(huì)成為評(píng)估ARDS患者預(yù)后的新指標(biāo)。