李嘉昊 孔祥涵 張瑩瑩 李靖若 周倩梅 張亞娜

鄭州大學第一附屬醫(yī)院乳腺外科 鄭州 450052

乳腺癌目前已成為危害世界女性健康的最大癌癥因素之一[1]，隨著近30年探索與研究成果的積累，為乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)、精準治療，以及優(yōu)化預后提供了理論基礎，使患者最大獲益和最小傷害的理念已在臨床達成共識[2-3]。術中放療(intraoperative radiation therapy，IROT)是在手術中將腫瘤切除后，對瘤床、淋巴引流區(qū)及可能侵犯的部位進行單次大劑量照射的治療方法。這種方法在殺滅腫瘤細胞的同時，能顯著減少對周圍正常組織的傷害[4-5]，對提高保乳術(breast conserving surgery，BCS)率和局部控制率尤為重要。本研究通過回顧性分析于我院行BCS聯(lián)合IROT的130例早期乳腺癌患者的臨床資料，對療效及其影響因素進行探討。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2014-09—2018-12我院收治的早期乳腺癌患者的臨床資料。納入標準：(1) 均于術前獲病理證實，符合BCS適應證，且有強烈保乳意愿的臨床早期乳腺癌患者。(2)術前經(jīng)超聲或MRI測得腫瘤最大直徑≤3.0 cm。(3)經(jīng)與患者和家屬溝通，同意并能夠配合術后隨訪。排除標準：(1)術前影像學檢查發(fā)現(xiàn)多中心、廣泛或彌漫性分布的鈣化灶患者。(2)存在腫瘤二次切除后切緣仍為陽性、具有放療禁忌證，以及有乳腺區(qū)域多次放療史者。(3)合并嚴重心肺功能障礙，或妊娠患者。所有患者均簽署知情同意書，并通過我院倫理委員會審批。

1.2手術方法術前完善超聲、乳腺鉬靶等影像學檢查及血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標記物等檢驗。術前1 h沿乳暈旁約4點皮下注射美藍染料，標記前哨淋巴結(jié)。全麻，取乳房腫塊表面弧形切口依次切開，科羅拉多針游離組織至腫塊表面。沿腫瘤周圍完整切除腫瘤及其周圍約1 cm正常組織，分別取術腔的上、下、內(nèi)、外、前、后各切緣及前哨淋巴結(jié)行快速病理檢查。若提示切緣陽性則繼續(xù)擴大切除至切緣達陰性，前哨淋巴結(jié)如有轉(zhuǎn)移則行腋窩淋巴結(jié)清掃。以生理鹽水沖洗術腔。根據(jù)照射切緣外1.5 cm及胸壁面1 cm內(nèi)的原則，選擇不同規(guī)格施源器置于瘤腔，確保照射靶區(qū)包繞在施源器周圍。對切緣進行荷包縫合，用濕紗布填充，防止過多照射胸壁。采用Intrabeam放療系統(tǒng)，處方劑量16～20 Gy；選擇50 kV低能X線，放療時間限制在15～25 min。放療結(jié)束后，生理鹽水沖洗創(chuàng)腔，徹底止血，留置引流管，可吸收線縫合切口，繃帶加壓包扎。

1.3術后病理結(jié)果及輔助治療病理結(jié)果示：浸潤性癌116例(89.2%)，導管原位癌10例(7.6%)，黏液癌3例(6.9%),髓樣癌1例(0.7%)。免疫組化(Immunohistochemistry,IHC)結(jié)果示：雌激素受體(ER)陽性103例(79.2%)，孕激素受體(PR)陽性97例(74.6%)，人表皮生長因子受體-2(Her-2)陽性25例(19.2%)。結(jié)合術中情況及術后病理結(jié)果，術后行放療、化療、靶向治療，以及內(nèi)分泌等輔助治療共112例，18例未行輔助治療。

1.4隨訪采用門診或電話方式對患者進行隨訪。隨訪從術后第1天開始至2021-09。隨訪內(nèi)容包括生存情況、是否出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移等。以出現(xiàn)死亡為結(jié)局計算總生存(Overall Survival,OS)時間，即從術后第1天開始至患者任何原因死亡的時間或末次隨訪時間。無病生存(Disease Free Survival，DFS)時間，即從術后第1天開始至患者首次出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移的時間。以DFS時間作為反映患者的預后指標。

1.5數(shù)據(jù)處理將收集到的數(shù)據(jù)進行匯總分析，篩選出可能影響預后的因素：年齡、施源器規(guī)格、腫瘤大小、腫瘤位置(根據(jù)腺體在乳腺中分布情況分為內(nèi)側(cè)和外側(cè))、病理組織學分級、病理結(jié)果(ER、PR、Her-2受體表達情況)、淋巴結(jié)狀態(tài)、術后是否進行輔助治療。對其進行量化賦值，首先應用單因素分析對各個預后相關因素進行初步篩選，然后對單因素分析中提示對預后有影響的變量進行多因素分析。

1.6統(tǒng)計學方法統(tǒng)計描述及統(tǒng)計分析采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行分析。以P<0.05定為顯著性檢驗水準。用Kaplan-Meier法估計DFS率及OS率，并用Log-Rank檢驗比較顯著性水平，多因素分析用Cox比例風險模型進行，生存分析圖由GraphPad Prism9繪制。

2 結(jié)果

2.1患者基本資料本研究共納入130例BCS聯(lián)合IROT的女性早期乳腺癌患者。年齡最小者18歲，最大者86歲，年齡中位數(shù)60.5歲。放療所用施源器直徑2.5～4.5 cm。死亡5例(3.8%，非癌因素致死)，復發(fā)轉(zhuǎn)移7例(5.3%)。隨訪中位數(shù)為70個月，隨訪期間OS率為96.1%，DFS率為94.6%。見表1。

表1 各項風險指標對預后的風險因素評估

2.2預后單因素及多因素分析各因素按分組資料的Kaplan-Meier法估計，應用Log-Rank法檢驗各組間的顯著性水平，再將單因素分析中具有統(tǒng)計學意義的指標應用Cox比例風險模型進行多因素分析，以排除各因素之間的混雜干擾，進一步得出與預后相關的獨立因素。見表2、圖1。結(jié)果顯示：(1)本研究中各項風險指標均不對預后總生存率造成影響，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。(2)年齡大小是影響預后DFS的風險因素，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.023，<0.05)；而不是影響預后DFS的獨立風險因素，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.109，>0.05)。可能存在與其他因素相互作用而影響預后。(3)術后是否行輔助治療是影響預后DFS的風險因素, 差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；也是影響預后DFS的獨立風險因素，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.029，<0.05)。適當給予術后輔助治療能有效延長DFS時間，對于改善患者預后具有重要意義。

表2 多因素風險評估判斷是否為獨立影響因素

3 討論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一, 近年發(fā)病率呈上升趨勢[4-5]。隨著醫(yī)學研究的開展，早期乳腺癌采用BCS及術后放療、化療、內(nèi)分泌治療等，已經(jīng)成為目前臨床公認的治療早期乳腺癌的主要手段。1957年Mustakallio首次將BCS應用于乳腺癌的治療。近年來，隨著對乳腺癌生物學特性研究的不斷深入和早期診斷水平的不斷提升，臨床出現(xiàn)多種針對早期乳腺癌的治療方式。其中BCS及術后輔助放療已逐漸替代全乳切除，成為早期乳腺癌患者的首選。但因照射部位皮膚色素沉著、紅腫褶皺、變得粗糙等副作用[6]，不符合當代患者對美觀的要求；同時，國外的研究也進一步證實了大部分BCS后局部復發(fā)多局限于手術區(qū)域[7]。因此，為降低局部復發(fā)率、縮短治療時間，以及減少創(chuàng)傷和改善美觀效果，乳腺癌的BCS結(jié)合部分乳腺加速照射(Accelerated partial breast irradiation,APBI)已成為近來的研究熱點。

APBI是乳腺癌IORT的一種特殊形式[8-9]，其優(yōu)點主要有：(1)直視下給予精準定位和照射，避免了術后外照射時定位及擺位導致的誤差，提高了生物學效應。(2)通過選擇合適的治療球腔標靶接觸治療組織，提高了正擊靶區(qū)的精準性。(3)周圍正常組織和器官受照射量少，可避免重要臟器損傷，減少放射引起的其他傷害。在提高局部控制率的同時，縮短了治療時間。(4)減輕了局部皮膚粗糙、色素沉著、紅腫等癥狀，美容效果好。綜合以上優(yōu)點，IORT技術在腫瘤治療中的作用日漸突出，已經(jīng)廣泛應用于頭頸部腫瘤、婦科腫瘤、胰腺癌、乳腺癌、直腸癌等惡性腫瘤治療[10-11]，甚至已經(jīng)在探索應用于一些晚期惡性腫瘤患者。

美國近距離放射治療協(xié)會[12]提出的BCS聯(lián)合IORT的指征為：(1)結(jié)合各項術前檢查，需符合BCS的指征。(2)年齡>45歲。(3)病變?yōu)閱伟l(fā)的浸潤性導管癌，病灶直徑≤2.5 cm，手術切緣>1 cm，病理回示腫瘤切緣陰性。(4)I～Ⅱ站腋窩淋巴結(jié)清除或前哨淋巴結(jié)活檢顯示腋窩淋巴結(jié)陰性。目前國內(nèi)對于乳腺癌IORT的探討較少，仍需我們繼續(xù)擴大數(shù)據(jù)進行更加切實準確的驗證，進一步規(guī)范IORT的適應證。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管年齡對早期乳腺癌IORT患者的預后影響并非為獨立風險因素，但年齡較大的患者仍存在著預后不良等問題。本研究結(jié)果表明，術后根據(jù)其病理免疫組化情況進行輔助治療(化療、放療、內(nèi)分泌治療、靶向治療)的患者DFS率明顯優(yōu)于不做任何輔助治療的患者，故術后是否進行輔助治療是影響預后DFS期的獨立風險因素。IORT雖然減少了早期乳腺癌術后分次放療帶來的一些弊端，而且局部復發(fā)率低。但術后的輔助治療仍然具有重要意義，適當給予術后輔助治療能有效延長IORT患者的DFS期。需注意，IORT雖可有效縮短術后輔助治療周期，減少輔助治療中可能出現(xiàn)的并發(fā)癥及不良反應，但是否能完全消除術后輔助治療可能出現(xiàn)的并發(fā)癥及不良反應，尚需要更多的研究[13-14]。

本研究系小樣本回顧性分析，結(jié)果容易出現(xiàn)偏倚，對實施BCS的早期乳腺癌患者，IORT是否能完全替代術后輔助治療，還需要進一步的研究予以論證。

綜上所述，對早期乳腺癌患者開展BCS聯(lián)合IORT，并于術后輔助短期的放化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療等，是一種較為理想的治療手段。短期生存獲益效果穩(wěn)定，但長期的生存獲益仍需更多研究加以論證。