趙書藝，韓祥東，趙小潔，祁 軍，徐永浩，張齊明，勾洋梅，劉 曉

（蘭州蘭生血液制品有限公司，蘭州 730046）

0 引言

注射用水在生物制藥的生產(chǎn)、配制過(guò)程中有多種用途，是最常見的原料[1]。有多種方法可以制備注射用水，其中熱壓式蒸餾法和多效蒸餾法是生產(chǎn)注射用水最常用的2種方法[2]。多效蒸餾法的主要過(guò)程是原料水首先進(jìn)入冷凝器和初級(jí)蒸餾冷卻器，再進(jìn)入第一效蒸發(fā)器后產(chǎn)生蒸汽，生成的蒸汽通過(guò)氣液分離器去除蒸汽中的帶雜質(zhì)的水，在第一效蒸餾中產(chǎn)生的純蒸汽傳遞到第二效中，用于在較低壓力和溫度下產(chǎn)生第二效蒸餾的蒸汽。如此不斷重復(fù)，直至最后一效以及前面各效產(chǎn)生的蒸汽冷凝成注射用水。熱壓式蒸餾法的主要過(guò)程是原料水在排管中沸騰，生成的蒸汽通過(guò)氣液分離器去除蒸汽中的雜質(zhì)，純蒸汽進(jìn)入壓縮機(jī)從而產(chǎn)生更高的飽和壓力，壓縮產(chǎn)生的具有更高壓力的蒸汽被排放到管外的蒸發(fā)器中進(jìn)行冷凝并釋放其潛熱至管內(nèi)的沸水中，蒸汽在管外凝結(jié)成注射用水[3]。本文對(duì)熱壓式蒸餾水機(jī)和多效蒸餾水機(jī)制備的注射用水進(jìn)行連續(xù)檢測(cè)，以確保制備的注射用水符合制藥用水要求。

1 材料和方法

1.1 注射用水的制備設(shè)備

本研究分別采用吉林華通制藥設(shè)備有限公司生產(chǎn)的LD3000/6S多效蒸餾水機(jī)和楚天華通醫(yī)藥設(shè)備有限公司生產(chǎn)的VCS12000/H熱壓式蒸餾水機(jī)制備注射用水，均以純化水為原料水。

LD3000/6S多效蒸餾水機(jī)（如圖1所示）利用列管降膜蒸發(fā)原理，受各效蒸發(fā)器不同壓力的驅(qū)動(dòng)，第一效產(chǎn)生的純蒸汽可作為下一效的加熱蒸汽，以此類推，經(jīng)過(guò)多效的換熱蒸發(fā)，原料水被充分汽化，各效產(chǎn)生的純蒸汽則在換熱過(guò)程中被冷凝成注射用水[4-5]，生產(chǎn)能力是6 t/h。

圖1 LD3000/6S多效蒸餾水機(jī)示意圖

VCS12000/H熱壓式蒸餾水機(jī)（如圖2所示）利用高能效蒸汽壓縮機(jī)壓縮，經(jīng)多級(jí)分離產(chǎn)生純蒸汽，通過(guò)壓縮機(jī)把電能轉(zhuǎn)換成熱能，提高二次蒸汽的熱焓，并使其繼續(xù)進(jìn)入蒸發(fā)器進(jìn)行汽水換熱，可最大限度地降低外部工業(yè)蒸汽的消耗，依靠蒸汽機(jī)械再壓縮技術(shù)實(shí)現(xiàn)低成本制備注射用水[5]，生產(chǎn)能力是8~12 t/h。相比多效蒸餾水機(jī)，熱壓式蒸餾水機(jī)具有節(jié)約能耗、產(chǎn)水量大等特點(diǎn)[6-7]。

圖2 VCS12000/H熱壓式蒸餾水機(jī)示意圖

1.2 方法

1.2.1 檢測(cè)方法

對(duì)本公司2019年1—7月采用多效蒸餾水機(jī)生產(chǎn)的注射用水和2019年9月至2020年3月采用熱壓式蒸餾水機(jī)生產(chǎn)的注射用水的質(zhì)量進(jìn)行比較。取樣點(diǎn)分為熱壓式蒸餾水機(jī)和多效蒸餾水機(jī)的總出水口和總回水口4個(gè)點(diǎn)，取樣頻次為每周取樣1次，共取樣28周。檢測(cè)指標(biāo)包括性狀、pH值、氨、硝酸鹽、亞硝酸鹽、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、不揮發(fā)物、重金屬、細(xì)菌內(nèi)毒素和微生物限度。

1.2.2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

注射用水質(zhì)量指標(biāo)應(yīng)符合《中華人民共和國(guó)藥典》（2020年版）（以下簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥典》）的相關(guān)要求[8-9]。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)為多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)總出水口和總回水口各28個(gè)注射用水的樣品檢測(cè)結(jié)果，采用OriginPro 9.0繪圖，采用Excel 2013軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素方差分析，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)注射用水總出水口和總回水口的質(zhì)量指標(biāo)，包括性狀、pH值、氨、硝酸鹽、亞硝酸鹽、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、不揮發(fā)物、重金屬、細(xì)菌內(nèi)毒素和微生物限度均符合《中國(guó)藥典》的相關(guān)要求。

2.1 注射用水的pH值檢測(cè)結(jié)果

多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)生產(chǎn)的注射用水的pH值范圍均為5.9~6.4，無(wú)顯著性差異（P＞0.05），均符合《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)（見表1），監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)總體趨勢(shì)平穩(wěn)（如圖3、4所示）。

圖3 多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)總出水口注射用水的pH值比較

表1 2種設(shè)備制備的注射用水的pH值指標(biāo)結(jié)果

2.2 注射用水的電導(dǎo)率檢測(cè)結(jié)果

多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)生產(chǎn)的注射用水的電導(dǎo)率范圍分別是0.5~0.7μS/cm和0.4~0.7μS/cm（測(cè)定溫度為25℃），熱壓式蒸餾水機(jī)出水口注射用水的電導(dǎo)率顯著低于多效蒸餾水機(jī)的電導(dǎo)率（P<0.05），多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)總回水口注射用水的電導(dǎo)率無(wú)顯著性差異（P＞0.05），均符合《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)（見表2），監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)總體趨勢(shì)平穩(wěn)（如圖5、6所示）。眾所周知，電導(dǎo)率是表征物體導(dǎo)電能力的物理量，水的電導(dǎo)率與水的純度呈負(fù)相關(guān)。因此，熱壓式蒸餾水機(jī)相比多效蒸餾水機(jī)制備的注射用水質(zhì)量更好。

圖5 多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)總出水口注射用水的電導(dǎo)率比較

表2 2種設(shè)備制備的注射用水的電導(dǎo)率指標(biāo)結(jié)果

圖4 多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)總回水口注射用水的pH值比較

2.3 注射用水的總有機(jī)碳檢測(cè)結(jié)果

多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)生產(chǎn)的注射用水的總有機(jī)碳的范圍分別為0.06~0.14 mg/L和0.06~0.13 mg/L，無(wú)顯著性差異（P＞0.05），均符合《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)（見表3）?？傆袡C(jī)碳監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)為離線檢測(cè)，總體趨勢(shì)平穩(wěn)（如圖7、8所示）。

圖7 多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)總出水口注射用水的總有機(jī)碳比較

表3 2種設(shè)備制備的注射用水的總有機(jī)碳指標(biāo)結(jié)果

圖6 多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)總回水口注射用水的電導(dǎo)率比較

2.4 注射用水的微生物限度檢測(cè)結(jié)果

多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)總出水口和總回水口注射用水的需氧菌總數(shù)均為0（遠(yuǎn)低于10 cfu/100 mL），無(wú)顯著性差異（P＞0.05），表明2種設(shè)備制備的注射用水微生物限度均符合《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)（見表4，如圖9、10所示）。

圖9 多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)總出水口注射用水的微生物限度比較

表4 2種設(shè)備制備的注射用水的微生物限度指標(biāo)結(jié)果

3 討論

中國(guó)、美國(guó)、歐盟、日本制備注射用水的方法主要有蒸餾法和反滲透（reverse osmosis，RO）法，其中，蒸餾法是國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的首選方法[10]。隨著注射用水制備設(shè)備的發(fā)展，從塔式蒸餾器到多效蒸餾器再到氣壓式蒸餾器（也稱熱壓式蒸餾水機(jī)），制備的注射用水質(zhì)量逐步提升，設(shè)備能耗逐步降低[6，11]。第一代蒸餾水機(jī)——塔式蒸餾水機(jī)，因能耗高、生產(chǎn)技術(shù)落后、制備注射用水的質(zhì)量低，已被具有生產(chǎn)技術(shù)先進(jìn)、操作便捷、噪聲低、運(yùn)行穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)的多效蒸餾水機(jī)和具有耗能低、產(chǎn)量高等優(yōu)點(diǎn)的熱壓式蒸餾水機(jī)取代[12]。

多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)比較見表5[10，12]。多效蒸餾水機(jī)的優(yōu)勢(shì)是采用傳統(tǒng)方法，可靠性高，但能耗較高。熱壓式蒸餾水機(jī)的優(yōu)勢(shì)是開機(jī)運(yùn)行所需的蒸汽壓力低，能滿足工業(yè)蒸汽緊張時(shí)的生產(chǎn)需求；原料水的電導(dǎo)率要求低；出水溫度較低，能滿足中國(guó)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（good manufacturing practice，GMP）中的注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)的要求，也能防止紅銹的滋生；產(chǎn)水量大，且濃水排放量較低，更節(jié)水。熱壓式蒸餾水機(jī)僅用11~16 kJ的壓縮功來(lái)回收釋放蒸汽中所含的約1 056 kJ的潛熱。另外，熱壓式蒸餾水機(jī)中的熱交換器也有利于減少系統(tǒng)的能量消耗[13]，因此，熱壓式蒸餾水機(jī)的最大優(yōu)勢(shì)是在制水過(guò)程中熱效率較高。熱壓式蒸餾水機(jī)的核心是壓縮機(jī)，雖然經(jīng)過(guò)50 a的發(fā)展，提高了壓縮機(jī)的可靠性，減少了壓縮機(jī)的噪聲和能耗，但其仍有一定的改造空間[6]。

表5 多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)比較

圖8 多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)總回水口注射用水的總有機(jī)碳比較

圖10 多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)總回水口注射用水的微生物限度比較

無(wú)論是多效蒸餾水機(jī)還是熱壓式蒸餾水機(jī)，在制備注射用水用于生物制藥生產(chǎn)時(shí)，都要進(jìn)行持續(xù)的檢測(cè)，以確保其符合質(zhì)量指標(biāo)。因此，需要根據(jù)《中國(guó)藥典》評(píng)估各種質(zhì)量參數(shù)，如pH值、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素和硝酸鹽等，特別是反映注射用水質(zhì)量的關(guān)鍵指標(biāo)：電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、微生物限度和細(xì)菌內(nèi)毒素[12]。在制藥工業(yè)中，注射用水制水設(shè)備能穩(wěn)定運(yùn)行，制備的注射用水符合《中國(guó)藥典》要求，是生物制藥行業(yè)注射用水制備設(shè)備選用的要求[14]。本文采用的多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)運(yùn)行穩(wěn)定，連續(xù)監(jiān)測(cè)的28周注射用水的質(zhì)量均符合《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)[9]。多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)制備的注射用水，pH值范圍為5.9~6.4，總有機(jī)碳范圍為0.06~0.14，微生物限度值均為0，符合并遠(yuǎn)低于《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)[9]，且均無(wú)顯著性差異。而熱壓式蒸餾水機(jī)制備的注射用水的電導(dǎo)率顯著低于多效蒸餾水機(jī)，其他指標(biāo)包括性狀、氨、硝酸鹽、亞硝酸鹽、不揮發(fā)物、重金屬和細(xì)菌內(nèi)毒素均符合《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)。這表明多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)均能制備符合要求的注射用水，并且熱壓式蒸餾水機(jī)制備的注射用水純度更高、質(zhì)量更好。另外，熱壓式蒸餾水機(jī)具有節(jié)約能源并降低成本的優(yōu)勢(shì)。目前，熱壓式蒸餾水機(jī)制備的注射用水監(jiān)測(cè)結(jié)果的相關(guān)文獻(xiàn)較少，本文提供了熱壓式蒸餾水機(jī)用于制備注射用水的示例，并證明熱壓式蒸餾水機(jī)應(yīng)用于生物技術(shù)制藥中的可靠性。

本研究尚未對(duì)熱壓式蒸餾水機(jī)制備的注射用水進(jìn)行日常監(jiān)控，不足以評(píng)估季節(jié)變化對(duì)水質(zhì)的影響。在季節(jié)更替方面，熱壓式蒸餾水機(jī)制備的注射用水質(zhì)量情況仍待進(jìn)一步研究。