吳英桂 劉映霞 陳培錦 陳桐榜 廖子昂

1.廣東省潮州市人民醫(yī)院感染科，廣東潮州 521011；2.廣東省潮州市人民醫(yī)院心血管內科，廣東潮州 521011；3.廣東省潮州市人民醫(yī)院彩超室，廣東潮州 521011

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）在我國是常見病、多發(fā)病，因病毒持續(xù)存在引發(fā)肝組織慢性炎癥壞死、纖維化，導致肝硬化、肝細胞癌，嚴重威脅患者身心健康。CHB的治療主要依賴抗病毒藥物，恩替卡韋療效強、安全性高，被推薦為各類型CHB、乙型肝炎后肝硬化的首選藥物[1-2]。既往在乙型肝炎肝硬化的診療中主要依靠實驗室檢查和超聲監(jiān)測病情，近年來二維剪切波彈性成像（2-D shear wave elastography，2D-SWE）發(fā)展迅猛，除診斷外已應用于肝纖維化程度的動態(tài)評估[3]，但其在評估肝臟炎癥方面仍存在較大局限性[4]。肝纖維化4因子指數(shù)（fibrosis 4 score，F(xiàn)IB-4）是指南推薦的無創(chuàng)性肝纖維化程度評價指標[1]。本研究在常規(guī)肝臟生化指標的基礎上，聯(lián)合2D-SWE和FIB-4指數(shù)對乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療進行療效評估，取得良好成效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1—12月在潮州市人民醫(yī)院感染科就診的乙型肝炎肝硬化患者共72例作為研究對象，其中男49例，女23例，平均年齡（37.29±9.21）歲。依據(jù)Child-Pugh分級分組：A級為代償組（n=34例），男22例，女12例，年齡19～58歲，平均（36.76±10.52）歲，平均體重指數(shù)（22.63±2.95）kg/m2；B～C級為失代償組（n=38例），男27例，女11例，年齡22～57歲，平均（37.76±9.47）歲，平均體重指數(shù)（22.84±2.42）kg/m2。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。本研究已取得本院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 納入及排除標準：

納入標準：①符合乙型肝炎肝硬化的診斷標準[1]；②年齡≥18周歲；③治療期間未服用降酶藥物；④對本研究知情并簽署知情同意書。排除標準：①合并心、腎、腦等重要臟器功能不全者；②合并惡性腫瘤及精神異常者；③病歷資料缺失、拒絕配合者。

1.3 方法

①所有患者均給予恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20052237，批號AAS3185）抗病毒治療：0.5 mg qd口服。隨訪6個月，治療前后進行血常規(guī)、肝臟生化等實驗室指標及2D-SWE肝硬度值檢查。②抽取清晨空腹靜脈血6 ml，使用貝克曼DXH600檢測血常規(guī)：血小板值（platelet，PLT），使用美國貝克曼全自動生化分析儀檢測肝功能：谷丙轉氨酶（alanine transaminase，ALT）、谷草轉氨酶（aspartate transaminase，AST）；并用化學發(fā)光法檢測透明質酸（hyaluronic acid，HA）、Ⅲ型前膠原（procollagen typeⅢ，PCⅢ）、層黏蛋白（laminin，LN）水平等指標。③2D-SWE肝硬度值：采用日立ALOKA ARIETTA850彩色多普勒超聲診斷儀，腹部探頭C1-6（頻率3～5 MHz）?？崭谷⊙雠P位，右上肢外展上抬，于肝右葉切面先行常規(guī)二維超聲檢查，圖像清晰后切換到SWE模式，取樣框4 cm×3 cm，上緣距肝包膜下約1 cm，選取直徑約2 cm的感興趣區(qū)獲得肝臟彈性模量的肝硬度均值（kPa），檢測5次取平均值。④FIB-4指數(shù)=（年齡×AST）/（PLT×ALT1/2）。

1.4 觀察指標

采集治療前后ALT、AST、PLT、HA、PCⅢ、LN、2D-SWE肝硬度值和FIB-4指數(shù)。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件統(tǒng)計數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后肝功能和肝纖維化指標比較

治療前失代償組ALT、AST、HA、PCⅢ、LN明顯高于代償組，PLT低于代償組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）；治 療 后 兩 組ALT、AST、HA、PCⅢ、LN均較治療前明顯下降，組內和組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），而PLT組內和組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）；治療后兩組LN組內比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后肝功能和肝纖維化指標比較（±s）

表1 兩組患者治療前后肝功能和肝纖維化指標比較（±s）

注 ALT：谷丙轉氨酶；AST：谷草轉氨酶；PLT：血小板值；HA：透明質酸；PCⅢ：Ⅲ型前膠原；LN：層黏蛋白

ALT（U/L） AST（U/L） PLT（×109/L） HA（ng/ml） PCⅢ（ng/ml） LN（ng/ml）代償組 34 治療前 78.59±22.90 55.82±20.69 195.62±76.54 169.91±27.09 116.46±24.41 106.43±22.39治療后 55.82±20.69 32.76±11.04 188.00±66.50 113.45±24.05 76.60±19.69 95.71±22.39 t值 4.135 5.410 0.438 9.752 7.166 2.189 P值 0.000 0.000 0.664 0.000 0.000 0.036失代償組 38 治療前 167.18±32.47 68.87±7.03 159.97±72.14 325.13±26.74 193.41±28.85 119.31±22.27治療后 139.92±24.42 41.05±5.27 161.82±53.73 134.01±31.75 89.19±22.05 97.07±21.19 t值 3.716 17.541 -0.129 27.283 17.968 4.896 P值 0.001 0.000 0.898 0.000 0.000 0.000 t組間治療前比較值 -13.485 -9.254 2.027 -24.419 -12.255 -2.443 P組間治療前比較值 0.000 0.000 0.047 0.000 0.000 0.017 t組間治療后比較值 -15.815 -9.254 1.824 -3.116 -2.560 -0.264 P組間治療后比較值 0.000 0.000 0.073 0.003 0.013 0.792 n

2.2 兩組患者治療前后2D-SWE肝硬度值和FIB-4指數(shù)比較

治療前失代償組2D-SWE肝硬度值高于代償組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），而FIB-4指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）；治療后兩組2D-SWE肝硬度值和FIB-4指數(shù)均較治療前下降，肝硬度值組內和組間比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），代償組FIB-4指數(shù)治療前后組內比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），而失代償組FIB-4指數(shù)治療前后組內比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后2D-SWE肝硬度值和FIB-4指數(shù)比較（±s）

表2 兩組患者治療前后2D-SWE肝硬度值和FIB-4指數(shù)比較（±s）

注 2D-SWE：二維剪切波彈性成像；FIB-4指數(shù)：肝纖維化4因子指數(shù)

組別 n 2D-SWE肝硬度值（kPa）FIB-4指數(shù)代償組 34治療前 6.66±1.24 1.29±0.80治療后 4.50±1.33 1.14±0.98 t值 6.414 0.714 P值 0.000 0.480失代償組 38治療前 10.38±2.37 1.62±1.13治療后 7.96±1.95 0.99±0.76 t值 4.411 2.749 P值 0.000 0.009 t組間治療前比較值 -8.485 -1.420 P組間治療前比較值 0.000 0.160 t組間治療后比較值 -8.896 0.689 P組間治療后比較值 0.000 0.494

3 討論

肝硬化是肝纖維化的晚期階段，我國由HBV導致的肝硬化占77%，有效抑制HBV復制可改善肝纖維化及患者的預后[1]。恩替卡韋耐藥發(fā)生率低、不良反應小，抑制HBV復制和肝臟炎癥，改善肝纖維化的效果已得到臨床廣泛肯定[5-6]。乙型肝炎肝硬化治療中如何準確評估病情，對個體化治療方案的制訂及療效監(jiān)測具有重要意義。

肝穿刺活檢是評估肝纖維化的金標準，但存在創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多、可重復性差等不足，目前主要應用于肝病的診斷，治療階段評估肝纖維化進程主要依賴肝功能、肝纖維化指標等[4]。血清ALT和AST在生理狀態(tài)下低表達，肝細胞受損時可明顯升高，其變化水平反映肝功能受損情況。CHB肝纖維化時組織學檢查發(fā)現(xiàn)HA、PCⅢ和LN等肝纖維化標志物在肝細胞的堆積，隨著病情的進展可在血液中檢出[5]。本研究結果提示，恩替卡韋抗病毒治療后代償組及失代償組患者ALT、AST與HA、PCⅢ、LN均呈同步改善，其中失代償組LN改善更為顯著。

常規(guī)彩超可直接觀察肝臟形態(tài)和大小、肝實質、肝內血管的內徑及流速等，并有無創(chuàng)、無輻射、費用低、可重復性高等優(yōu)勢，臨床應用十分廣泛[6]，但評價早期肝纖維化敏感度不足，不利于肝硬化患者早期診治[7]。2D-SWE利用剪切波傳播速度快的特點，避免非目標區(qū)域干擾對肝臟硬度精準測定，近年來逐漸成為研究熱點[8-9]，但針對肝硬化纖維化分期的研究較少。崔艾琳等[10]將2D-SWE的彈性模量值10.80 kPa作為診斷肝纖維化S2～S3期與S4期的截斷值，敏感度為100%，特異度為84.43%。本研究結果提示，乙型肝炎肝硬化患者肝臟生化指標與2D-SWE肝硬度值在恩替卡韋抗病毒治療后均有不同程度的改善，提示2D-SWE肝硬度值與肝功能代償情況密切相關，能客觀評價肝纖維化改善程度。

FIB-4指數(shù)納入年齡、PLT、AST、ALT進行計算，可反映肝臟的纖維化程度，研究發(fā)現(xiàn)其在無創(chuàng)血清學模型診斷肝纖維化時表現(xiàn)優(yōu)良，一定程度上能夠代替肝活檢[11-12]。慢性乙型肝炎防治指南推薦FIB-4指數(shù)＞ 3.25診斷顯著肝纖維化的陽性預測值、特異度與肝活檢的一致性均較高，可協(xié)助肝纖維化的診斷[13]。本研究發(fā)現(xiàn)FIB-4指數(shù)在乙型肝炎肝硬化患者療效評價中與2D-SWE肝硬度值、肝臟生化指標具有良好相關性，在肝臟活檢、無創(chuàng)肝硬度檢查等醫(yī)療資源有限的基層單位可推廣應用于肝纖維化療效評價。

目前臨床上主要采用ALT評價肝臟炎癥程度，但事實上部分ALT未升高的患者肝臟已有長期炎癥反應，甚至嚴重肝纖維化或肝硬化，亟須探索轉氨酶以外的無創(chuàng)性炎癥指標指導早期抗病毒治療。從FIB-4指數(shù)計算公式可推測PLT越低，F(xiàn)IB-4指數(shù)越高，肝纖維化程度越嚴重。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，血小板除止血功能外，還作為炎癥免疫細胞通過多種活性物質介導炎癥和免疫反應，與動脈粥樣硬化、腫瘤、膿毒血癥、自身免疫病等許多疾病密切相關[14]。FIB-4指數(shù)對自身免疫性肝病患者肝臟炎癥壞死程度有預測意義，對嚴重炎癥壞死的預測價值更高[15]。本研究結果顯示，兩組患者PLT治療前組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），而治療后組內和組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）；兩組患者治療前FIB-4指數(shù)組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），而失代償組治療后FIB-4指數(shù)較治療前差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），代償組則差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。以上結果提示乙型肝炎肝硬化失代償期患者抗病毒治療后肝纖維化程度減輕、血小板值提升、FIB-4指數(shù)改善較代償期更為顯著，此結果是否與肝臟炎癥程度的減輕相關，今后可結合肝臟病理進一步求證。

綜上所述，2D-SWE、FIB-4指數(shù)具有無創(chuàng)、經(jīng)濟、簡便、可重復等優(yōu)勢，聯(lián)合常規(guī)生化指標可更好地評價乙型肝炎肝硬化患者肝纖維化程度，值得在臨床推廣應用。其中2D-SWE肝硬度值作為定量指標更能客觀反映肝纖維化改善程度，而FIB-4指數(shù)更適用于醫(yī)療資源有限的基層單位。本研究不足之處在于樣本量較小，觀察期較短，未納入肝臟病理以進一步評估炎癥程度，有待下一步大樣本、多中心的研究進行驗證2D-SWE和FIB-4指數(shù)的應用價值。