徐群

1.上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院健康管理中心，上海 200127；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院神經內科，上海 200127

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是一組因腦小動脈、微動脈、小靜脈、毛細血管病變引起腦內病理、臨床及影像學改變的綜合征。CSVD 臨床主要表現為認知障礙、精神情緒異常和步態(tài)異常，可因不同個體、不同疾病階段等因素而各不相同［1］。CSVD 是引起血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）的重要原因，在VCI 中占比超過50%，其起病隱匿，緩慢進行發(fā)展，缺乏特異性治療，早期識別和干預非常重要。據國際神經影像學血管性改變標準化報道（standards for reporting vascular changes on neuroimaging，STRIVE）共識［2］，CSVD 在MRI 上主要影像標志物為腦白質高信號（white matter hyperintensities，WMH）、血管周圍間隙擴大（enlarged perivascular space，EPVS）、血管源性腔隙灶（lacunes）、腦微出血（cerebral microbleedings，CMBs）、及近期皮質下小梗死等，共識對上述標志物的定性和定量進行了一致性描述。

CSVD 的患病率增齡性增長，在性別和地域方面沒有顯著差異。除了高血壓是最關鍵的可控性危險因素外，糖尿病、高脂血癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、慢性腎病及既往的吸煙個人史等也是CSVD 重要的風險因素。CSVD 可能長期無明顯臨床癥狀，僅僅表現為影像學檢查中可見的CSVD 相關征象。急性CSVD表現為腔隙性腦梗死，即包括感覺性卒中、純運動性卒中、感覺運動性卒中、共濟失調性輕偏癱和構音障礙手笨拙綜合征等，或可表現為腦出血灶，并出現和病灶部位相關的神經系統(tǒng)癥狀與體征。而慢性CSVD主要表現為進行性發(fā)展的認知障礙、精神情緒異常和大腦白質損傷導致的錐體外系癥狀，如姿勢步態(tài)異常、括約肌功能障礙尿失禁等，癥狀逐漸進展最終導致自理獨立性喪失、癡呆，并出現跌倒等伴發(fā)傷害引起的死亡風險增加。

根據病理分類的不同，CSVD 可以分為以下六類： （1）Ⅰ型：小動脈硬化相關的CSVD，與高血壓和年齡相關的小動脈硬化；（2）Ⅱ型：散發(fā)性或遺傳性腦淀粉樣蛋白相關的CSVD；（3）Ⅲ型：非淀粉樣血管病變的遺傳性CSVD，如常染色體顯性遺傳病合并皮質下梗死和白質腦病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）、Fabry 病等；（4）Ⅳ型：炎癥或免疫介導的CSVD，如肉芽腫、血管炎等介導的小血管病變；（5）Ⅴ型：靜脈膠原病，可引起小靜脈增厚、閉塞；（6）其他CSVD，如放射后小血管病。鑒于病理診斷在臨床應用中的局限性，CSVD 診斷很大程度上依賴于神經影像，因此，CSVD 的影像標志物研究方興未艾，神經影像也為疾病的病理生理機制探索提供了有力的證據。

腦灌注和血管反應性下降、血腦屏障通透性增加是CSVD 的關鍵病理生理過程。有研究表明，包括腦白質在內的全腦血流灌注降低，與WMH 總量有關也與WMH 總量進展呈一定相關性。雖然兩者因果關系研究結論不一，但總體而言，腦灌注與CSVD 發(fā)生發(fā)展存在一定相關性［3］。將來，在社區(qū)和醫(yī)院人群的大型縱向研究中更多地應用類似動脈自旋標記（artrial spin labeling，ASL）這種無創(chuàng)、高分辨率、不需造影劑的腦血流成像技術，可能有助于解決兩者之間的內在機制問題。同時，CSVD 相關的血管反應性下降導致了缺血結局，與皮質下小梗死、白質病變等密切相關［4］。在fMRI 中采集的BOLD 信號是基于依賴腦血流變化和組織代謝活動原理的，從側面反映了血管反應性功能。有一些研究提示［5，6］，在CSVD 人群中，BOLD 信號會隨著時間推移而逐漸下降，且BOLD 信號受損出現時間較早，可能在出現臨床表現之前，就已經有了BOLD 信號的改變，這提示了可能在CSVD病程早期便已經出現了血管反應性受損。此外，目前多應用動態(tài)增強MRI （dynamic contrastenhanced MRI，DCE-MRI）觀察造影劑的細胞外滲漏來檢測血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）的完整性。BBB 通透性增加是CSVD 的一個特征血管損傷機制及表現［7］，且BBB 滲透性增加在CSVD 廣泛存在并發(fā)揮病理作用。

CSVD 的診斷依賴于MRI 的影像學標志物，即WMH、EPVS、血管源性腔隙灶、腦CMBs 及近期皮質下小梗死等［8］。WMH 可影響神經纖維的連接和投射，導致不同腦區(qū)之間的聯絡減慢或中斷，干擾了大腦對信息的處理過程，進而對認知功能造成不良影響。腦白質病變越嚴重，纖維損傷越重，認知功能受損可能越明顯，且不同部位的腦白質病變可能造成不同臨床表現的認知障礙。例如與腦室旁白質病變相比，皮質下腦白質病變與認知障礙關系更為密切等。EPVS 與腦血管反應性受損、血腦屏障功能障礙、血管周圍炎癥有關，造成腦內代謝產物等微循環(huán)障礙，從而引起腦組織內毒素堆積、組織缺氧及損失等［9］。近期皮質下小梗死有時候會和EPVS 相混淆，但有證據表明，前者可作為一項重要的預測因素，來評估認知功能下降的程度［10］。CMBs 的諸多相關研究表明，其與缺血性或出血性腦卒中復發(fā)、死亡密切相關，近年來，CMBs 與血管性癡呆、認知障礙的相關性研究也越來越多。CMBs 的發(fā)生及數量與認知障礙呈正相關，通過多種因素影響認知功能，即使是調整了血管危險因素及其他CSVD 影像學標志后，CMBs 仍與較差的認知表現相關，表明CMBs 在CSVD 認知障礙中起了獨立作用［11］。

隨著CSVD 領域研究的不斷深入，腦網絡作為一種更為全面、敏感的神經影像學標志物被提出。腦網絡是一種具有“經濟的”小世界特性的大腦神經連接網絡，通過這個高度復雜的網絡系統(tǒng)，各神經元之間、神經系統(tǒng)各部分之間的神經活動能夠相互配合、相互協調地進行。腦網絡是被認為能夠反映腦結構和功能的復雜網絡，研究表明較傳統(tǒng)的CSVD 標志物而言，腦網絡與CSVD 及認知障礙的相關性更大。

DTI 可用于研究結構性腦網絡變化?；贒TI 的網絡分析研究表明，CSVD 中腦白質纖維束結構和連接的損害會對神經纖維傳導網絡通路造成破壞，導致相應腦區(qū)功能的受損，從而出現認知功能障礙。根據大腦是一個以皮層節(jié)點來相互聯系工作的網絡這一觀點，網絡的分析方法是一種新的對DTI 數據的分析方法，將全腦自動化分割成多個區(qū)域，然后分析量化每個節(jié)點間DTI 連接強度以分析全腦網絡效率及網絡密度等。通過纖維束示蹤建立腦網絡的方法，發(fā)現CSVD 患者腦網絡效率和密度顯著降低，且這種腦網絡破壞程度與CSVD 認知障礙嚴重程度有良好相關性；全腦網絡效率和強度等屬性的異常，與后期認知障礙及癡呆的發(fā)生發(fā)展密切相關，表明腦網絡破壞在CSVD 病理生理機制中至關重要。

除上述對腦網絡結構的評估外，完整的腦網絡評估還包括對功能腦網絡的檢測，目前大多數關于腦網絡功能的影像研究，多采用rs-fMRI 技術。rs-fMRI 是基于在靜息狀態(tài)下，通過獲取依賴腦組織血氧水平改變產生的MRI 信號（BOLD 信號）來反映相關腦區(qū)功能活動的fMRI 技術，主要通過低頻振幅、局部一致性、功能連接分析及獨立成分分析等實現對腦網絡功能的分析研究。靜息狀態(tài)腦功能網絡如默認網絡、執(zhí)行網絡等在個體完成任務時能夠互相配合以實現工作的完成，但CSVD 可引起上述網絡功能連接異?；蚴軗p，從而表現為認知功能障礙。

神經影像學較病理學診斷方法易實施，結構標志物定義的明確和統(tǒng)一，使得多中心的成果可以比較；DTI、fMRI 及其衍生的結構和功能腦網絡分析技術不斷進步，使得疾病病程和結局的早期識別和預測成為可能；ASL，DCE-MRI 等有助于進一步明確CSVD 發(fā)生發(fā)展內在機制。在社區(qū)和醫(yī)院的多中心縱向隊列人群中開展前瞻性多模態(tài)成像技術將是未來CSVD 臨床研究的方向。

控制血壓和抗血小板、他汀類藥物等腦血管病循證治療是目前可采用的非特異性治療措施，對發(fā)病機制和生物標志物的不斷深入探索有望達成尋找特異性治療方案的長期目標。但是，CSVD 發(fā)病機制尚未明確限制了其防治手段的突破。近年來，隨著高通量檢測技術的進步和大量不同組學水平數據庫的建立，基于系統(tǒng)生物學原理和統(tǒng)計方法將多組學數據進行整合，可能有助于理解CSVD 的病理生理機制，明確預測疾病發(fā)生和進展的生物標志物，帶來早期精準診斷和個體化治療的進步。隨著大型CSVD 隊列組學數據的不斷匯集，利用多變量統(tǒng)計、深度學習等方法將組學數據（全外顯子測序、RNA、蛋白表達數據等）整合，聯合臨床數據（認知評估和影像檢查），有望發(fā)現更為全面的生物標志物，增加對CSVD 病理機制的理解，提高CSVD 的預測和早期診斷率，加速精準醫(yī)療和個體化醫(yī)療保健的突破。