劉 乾 綜述 張 婷 審校

嘌呤能信號通路是指由內(nèi)源性核苷、核苷酸及其受體組成的嘌呤能信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，其中P2嘌呤受體是一種特殊的細(xì)胞膜受體，在各種細(xì)胞中普遍表達(dá)，其引起下游一系列生物學(xué)反應(yīng)，如細(xì)胞增殖、凋亡、細(xì)胞分化、免疫細(xì)胞募集和疼痛等[1]。P2嘌呤受體包括兩個結(jié)構(gòu)和功能不同的亞家族，即P2X和P2Y，其中P2Y受體是典型的G蛋白偶聯(lián)受體，P2X受體屬于配體門控離子通道型受體，P2X和P2Y受體進(jìn)一步細(xì)分為P2X(1～7)亞型和P2Y(1、2、4、6、11～14)亞型[2]。P2嘌呤受體可通過神經(jīng)遞質(zhì)、自分泌或旁分泌的方式發(fā)揮不同的功能，可參與腎臟、膀胱和前列腺的正常功能，也可參與多種泌尿系統(tǒng)疾病，并引起疼痛、炎癥和腫瘤等[3]。因此，本文就泌尿系統(tǒng)疾病中P2嘌呤受體的作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1腎臟疾病

1.1 慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD) CKD是最常見的腎臟疾病，其顯著的病理特征是持續(xù)性、輕度炎癥，研究顯示NLRP3炎癥小體參與了CKD的發(fā)展，而P2X7是該炎癥小體的激活劑。與野生型動物相比，高脂肪飲食的P2X7基因敲除小鼠的腎功能減弱，降低了NLRP3炎癥小體的活化，同時纖維化和氧化應(yīng)激也減少，而高脂肪飲食的野生型小鼠尿蛋白/肌酐、白蛋白/肌酐及NLRP3與IL-1β mRNA的表達(dá)顯著增加，并誘導(dǎo)腎小球肥大、促進(jìn)腎小球細(xì)胞凋亡、纖維連接蛋白和IV型膠原增加，促進(jìn)氧化應(yīng)激的進(jìn)展，但上述變化在P2X7基因敲除小鼠中都下降，表明P2X7對CKD具有損害作用[4]。臨床研究顯示CKD患者外周血單個核細(xì)胞中P2X7 mRNA表達(dá)高于健康對照組，且早期CKD患者B淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞中特異性高表達(dá)P2X7蛋白[5]。上述研究表明，P2X7可促進(jìn)CKD的發(fā)病，且可能是CKD的潛在治療靶點，其中P2X7受體抑制劑在缺血再灌注發(fā)生后早期(6 h內(nèi))給藥對腎功能損害有保護(hù)作用，但灌注恢復(fù)24 h后延遲給藥對腎功能損害無保護(hù)作用，其保護(hù)作用可能與抑制腎小管損傷和細(xì)胞死亡、抑制單核細(xì)胞趨化蛋白-1表達(dá)、調(diào)控正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌有關(guān)。表明早期P2X7R抑制可減輕缺血再灌注損傷后的腎小管損傷和促炎反應(yīng)[6]。

纖維化通常在CKD炎癥之后發(fā)生，單側(cè)輸尿管梗阻導(dǎo)致的腎纖維化小鼠模型中，P2X7受體編碼基因敲除后，盡管P2X7受體在腎小管上皮細(xì)胞中可短暫表達(dá)，但可顯著減少腎小管間質(zhì)巨噬細(xì)胞浸潤程度、TGF-β表達(dá)及纖維化程度，從而抑制P2X7表達(dá)而緩解腎纖維化的形成[7]。而P2Y2受體也可能對CKD具有保護(hù)功能，而P2Y2基因敲除小鼠的生存率降顯著降低(63.1%比100%)，血壓、血尿素和尿白蛋白/肌酐比也顯著增加，清除率明顯降低，腎損傷范圍也更大[8]。相反，P2X4 受體在腎纖維化動物模型中具有保護(hù)作用，P2X4基因敲除小鼠在單側(cè)輸尿管梗阻導(dǎo)致的腎纖維化后比野生型小鼠更易發(fā)生纖維化，而機(jī)制研究顯示P2X4 受體可誘導(dǎo)近端小管細(xì)胞NLRP3炎性小體和促炎因子，并控制T細(xì)胞遷移，而T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能可通過誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞凋亡來抑制纖維化，因此抑制P2X4 受體表達(dá)可導(dǎo)致過度纖維化損傷[9]。

在治療方面，有研究比較了不同P2Y12抑制劑(氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛)對CKD患者的有效性和安全性，結(jié)果顯示在CKD透析患者中，普拉格雷可通過降低冠狀動脈血運重建的風(fēng)險更顯著地降低死亡風(fēng)險[10]。此外，普拉格雷對于急性冠脈綜合征合并CKD的治療效果及安全性也顯著優(yōu)于氯吡格雷[11]。

1.2 多囊腎 多囊腎病(polycystic kidney disease，PKD)是一種遺傳性疾病，常以高血壓、疼痛、肝纖維化和終末期腎臟疾病為特征。在正常腎臟中，ATP通過與P2受體結(jié)合來調(diào)節(jié)血流動力學(xué)和上皮離子轉(zhuǎn)運，異常的嘌呤能信號傳導(dǎo)被認(rèn)為是促成PKD發(fā)生的關(guān)鍵因素，其中P2嘌呤受體表達(dá)的變化(P2Y受體表達(dá)減少和 P2X 受體表達(dá)增加)會導(dǎo)致P2X的表達(dá)超過P2Y，并引起囊性上皮細(xì)胞內(nèi)鈣離子失調(diào)、氯離子分泌增加、鈉重吸收受損，以及囊性上皮細(xì)胞增殖增強(qiáng)而最終導(dǎo)致PKD[12]。

常染色體顯性多囊腎病(autosomal-dominant polycystic kidney disease, ADPKD)是最常見的遺傳性腎病，也是第四大腎衰竭原因。研究顯示，ADPKD患者P2X7、P2Y2及P2Y6受體的表達(dá)顯著增加[13]。其中P2X7 受體可通過促進(jìn)液體分泌、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而導(dǎo)致進(jìn)行性囊腫擴(kuò)張，而P2X7敲除和抑制均可使囊內(nèi)鈉再吸收正常化而阻止其生長，從而顯著降低腎囊腫形成率(分別降低55.8%、35.7%)，且不影響其ADPKD的生存能力和腎排泄功能，這表明P2X7拮抗劑可能對這種ADPKD有治療潛力[14]。

常染色體隱性多囊腎病(autosomal-recessive polycystic kidney disease，ARPKD)是一種罕見的多囊腎病，常見于嬰幼兒。對于新生兒期診斷的ARPKD患兒，約有一半會在10歲時形成終末期腎病。研究顯示，而ARPKD囊腔內(nèi)ATP水平升高后對囊腫發(fā)育和進(jìn)展的影響主要通過P2X4和(或)P2X7受體介導(dǎo)，且與ADPKD不同，ARPKD小鼠模型中P2X7受體激動劑可減少囊腫形成，表明P2X7受體也可能是ARPKD的治療靶點[14]。

1.3 腎癌 腎癌的主要治療方法是手術(shù)，而靶向治療通常是手術(shù)后的輔助治療或用于治療晚期腎癌，但療效甚微。而P2嘌呤能信號在癌癥中具有致病作用，對患者預(yù)后及治療也具有重要影響。研究顯示，P2X6 受體激活后通過調(diào)節(jié) Ca2+介導(dǎo)的 p-ERK1/2/MMP9 信號傳導(dǎo)增加腎細(xì)胞癌的遷移與侵襲性[15]。另外，在腎癌腫瘤微環(huán)境中ATP的濃度明顯增高，且P2嘌呤受體過表達(dá)與多種腎癌類型的較差預(yù)后相關(guān)，其中腎癌瘤周P2X7受體的表達(dá)顯著高于瘤內(nèi)，生存分析顯示，P2X7 高表達(dá)的透明細(xì)胞腎癌患者的生存率低于腫瘤內(nèi) P2X7 低表達(dá)的患者[16]。

不同類型腎癌的P2嘌呤受體的表達(dá)也存在差異，如透明細(xì)胞癌腫瘤中的大多數(shù)受體(包括P2X1、P2X3、P2X4、P2X7、P2Y1、P2Y4、P2Y6、P2Y13 和 P2Y14受體)表達(dá)比正常組織顯著增高，嫌色細(xì)胞腫瘤中的大多數(shù)受體(P2X1、P2X2、P2X5、P2X6、P2Y2、P2Y6 和 P2Y14 受體)表達(dá)顯著減少，而乳頭狀細(xì)胞癌中P2 受體的表達(dá)有增高及降低，其中P2X4、P2X7 和 P2Y13 受體表達(dá)增加，而 P2X2、P2X6、P2Y1、P2Y2 和 P2Y14 受體在腫瘤中表達(dá)減少，表明對于P2 嘌呤受體表達(dá)譜的分析可能與腎癌表型具有一定的相關(guān)性[17]。

2膀胱疾病

2.1 間質(zhì)性膀胱炎 間質(zhì)性膀胱炎是一種慢性疼痛的炎癥性膀胱疾病，但病因尚不清楚。臨床研究顯示，與無癥狀者相比，間質(zhì)性膀胱炎尿路上皮組織樣本中P2X1和P2Y2受體的表達(dá)減少，而P2X2、P2X3受體及P2Y1、P2Y11受體蛋白表達(dá)顯著上調(diào)，其中P2X2和P2X3受體是下尿路敏感的主要原因。在另一項研究中，間質(zhì)性膀胱炎患者的P2X2、P2X3受體蛋白雖升高，但P2X2、P2X3受體的mRNA表達(dá)則降低，該研究認(rèn)為上述受體蛋白與mRNA表達(dá)的差異可能與潛在的負(fù)反饋有關(guān)[18]。此外，ATP是一種嘌呤能神經(jīng)遞質(zhì)，與對照組相比，間質(zhì)性膀胱炎患者的尿路上皮細(xì)胞中ATP顯著升高，并刺激膀胱平滑肌，而膀胱尿路上皮細(xì)胞ATP釋放的增強(qiáng)與膀胱慢性炎癥中P2X3受體蛋白表達(dá)的增加有關(guān)[19]。

Wu等[20]通過動物研究探討短絨野大豆對間質(zhì)性膀胱炎的治療效果，結(jié)果顯示，間質(zhì)性膀胱炎內(nèi)P2X2、P2X3受體蛋白的表達(dá)顯著上調(diào)，而短絨野大豆治療間質(zhì)性膀胱炎或預(yù)處理均可顯著減低P2X2、P2X3受體蛋白的表達(dá)，并通過5-脂氧合酶和環(huán)氧化酶-2途徑抑制炎癥反應(yīng)，包括減少炎癥因子IL-1β和IL-6的釋放、抑制肥大細(xì)胞與白細(xì)胞浸潤因此，P2嘌呤受體的激活可能是間質(zhì)性膀胱炎的一個新的治療靶點。

2.2 膀胱過度活動癥(overactive bladder syndrome，OAB) OAB也是一種非常普遍的疾病，其中男女的發(fā)病率分別為7%～27%、9%～43%[21]。由于OAB的癥狀與尿液儲存有關(guān)，因此大部分研究集中在膀胱充盈的機(jī)制上，尿路上皮充盈時ATP的釋放可激活傳入神經(jīng)上的P2X2/3受體。而特發(fā)性O(shè)AB患者尿中ATP的濃度也會升高，且ATP的釋放與P2Y受體相關(guān)，其中P2Y激動劑可進(jìn)一步促進(jìn)ATP釋放，進(jìn)而增加逼尿肌收縮，加快排尿頻率，最終引起逼尿肌過度活動。

臨床研究顯示P2Y6表達(dá)于膀胱黏膜，P2Y6表達(dá)的變化都可加快排尿頻率并誘導(dǎo)逼尿肌過度活動，誘發(fā)OAB相關(guān)癥狀。Firouzmand等[22]探討了P2Y6受體表達(dá)、ATP及二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)濃度與OAB癥狀的關(guān)系，結(jié)果顯示P2Y6的表達(dá)水平與 OAB患者總癥狀嚴(yán)重程度和尿失禁的嚴(yán)重程度相關(guān)，但與總 ICIQ癥狀評分、頻率、夜尿、尿急評分或年齡無相關(guān)性，而ATP 濃度與患者總癥狀嚴(yán)重程度和ICIQ癥狀評分顯著相關(guān)，即使是輕度OAB，ATP 也會升高，表明ATP可能是OAB患者的診斷生物標(biāo)志物。但研究顯示膿尿、間質(zhì)性膀胱炎及前列腺增生患者中ATP均會升高，因此ATP對OAB患者的診斷缺乏特異性。而ATP可在膀胱黏膜層水解為ADP，且ADP濃度也與OAB總癥狀嚴(yán)重程度及ICIQ癥狀評分顯著正相關(guān)，因此尿ADP可能比ATP更適合作為OAB診斷標(biāo)志物，而膀胱內(nèi)P2Y6受體的抑制可能對OAB癥狀有緩解作用[23]。

治療方面的研究顯示，米拉貝隆(β3-腎上腺素能受體激動劑)治療OAB后會顯著降低膀胱中P2X2、P2X3、P2X4和P2X7受體的表達(dá)，且長期服用可進(jìn)一步改善排尿量和排尿效率等[21]。Lee等[24]則探討了八味帝黃丸治療對大鼠OAB的影響，結(jié)果顯示，OAB大鼠經(jīng)八味帝黃丸治療后可顯著抑制黏膜中M2、M3、P2X2、P2X3受體過表達(dá)，從而改善平均膀胱收縮間隔及排尿頻率，表明八味帝黃丸治療可通過抑制黏膜P2X2、P2X3、M2、M3受體蛋白過表達(dá)緩解OAB。此外，艾灸可通過抑制膽堿受體M2的表達(dá)，減少ATP的釋放和P2X3受體的表達(dá)，從而減少尿潴留患者殘余尿量，增大膀胱容積，表明艾灸可能通過抑制M2/ATP/P2X3通路治療OAB[25]。

2.3 膀胱癌 P2嘌呤受體在正常膀胱中也具有重要的作用，但這些受體在膀胱癌中的具體作用還不是十分明確。有研究探討P2X受體表達(dá)與尿路上皮分化的相關(guān)性，結(jié)果顯示P2X3受體蛋白在正常尿路上皮和低級別乳頭狀癌患者中表達(dá)相似，但在膀胱高級別乳頭狀癌患者中表達(dá)降低，而P2X5受體蛋白則在正常尿路上皮和高級別癌中高表達(dá)，但在低級別癌中表達(dá)減少，表明P2X3可能與尿路上皮分化相關(guān)，并可能是高級別乳頭狀癌的發(fā)病機(jī)制之一，而P2X5與高級別乳頭狀癌發(fā)病無關(guān)[26]。

Dietrich等[27]分析了P2嘌呤受體對膀胱癌患者的預(yù)后作用，結(jié)果顯示，P2X6受體在膀胱癌腫瘤內(nèi)及轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)中的表達(dá)與Kaplan-Meier分析一致，表明P2X6受體高表達(dá)與膀胱癌患者生存率的提高相關(guān)。該研究進(jìn)一步在 T24 人膀胱癌細(xì)胞系中進(jìn)行放射治療，結(jié)果顯示P2X6受體在T24細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，而放射治療后T24細(xì)胞中P2X6受體呈高表達(dá)，并抑制T24細(xì)胞生長，表明T24細(xì)胞系中的P2X6受體高表達(dá)可能是膀胱癌預(yù)后良好的預(yù)測因素[27]。

在膀胱癌腫瘤組織中，P2Y2受體表達(dá)上調(diào)，且P2Y2受體相應(yīng)的增強(qiáng)子可在雌激素的刺激下轉(zhuǎn)錄生成有功能的增強(qiáng)子RNA (purinergic receptor P2Y2 enhancer RNA, P2RY2e)， P2RY2e作為雌激素相關(guān)的eRNA可通過作用于染色質(zhì)環(huán)促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄，從而參與調(diào)節(jié)多種不同的生物過程。有研究通過提取38對膀胱癌及其對應(yīng)的癌旁組織RNA后，檢測P2RY2e的表達(dá)水平，結(jié)果顯示，膀胱癌腫瘤組織中P2RY2e高表達(dá)，且P2RY2e還可抑制腫瘤細(xì)胞凋亡并促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞的增殖和遷移，同時P2RY2e與組織學(xué)分級、腫瘤浸潤深度和TNM分期密切相關(guān)。但P2RY2e敲除后可抑制細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，表明P2RY2e是膀胱癌發(fā)生和進(jìn)展的致癌因子，而雌激素可以通過誘導(dǎo) P2RY2e 促進(jìn)膀胱癌的發(fā)生和侵襲[28]。

3前列腺疾病

3.1 前列腺炎 前列腺炎的患病率高達(dá)9.7%，而P2嘌呤受體在前列腺炎中具有損傷作用，如P2X3受體對于炎癥和組織損傷導(dǎo)致的疼痛反應(yīng)至關(guān)重要。在大鼠慢性前列腺炎模型中，與對照組相比，在背根神經(jīng)節(jié)中P2X3受體蛋白表達(dá)增加，且其表達(dá)率隨炎癥反應(yīng)加重而顯著升高，P2X3拮抗劑可顯著降低該區(qū)域內(nèi)的ATP，表明前列腺炎癥與P2X3表達(dá)增加有關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致與前列腺炎相關(guān)的神經(jīng)敏感及疼痛，而P2X3受體可能是治療慢性前列腺炎疼痛的有效靶點。

此外，研究顯示，ATP還可通過P2X7受體參與多種慢性疼痛的傳遞。而慢性前列腺炎的疼痛是一種內(nèi)臟牽涉性疼痛，因前列腺主要受起源于L5-S2脊髓的神經(jīng)支配。研究顯示，慢性前列腺炎大鼠L5-S2脊髓背角內(nèi)P2X7、鈣結(jié)合銜接分子1及TNF-α、IL-1β含量均顯著高于對照組，但抑制P2X7可降低IL-1β和TNF-α的產(chǎn)生，而單獨用激動劑苯甲酰苯甲酸ATP激活P2X7則可顯著增加IL-1β和TNF-α的表達(dá)。表明慢性前列腺炎疼痛時，P2X7受體的激活可導(dǎo)致L5-S2脊髓中TNF-α和IL-1β的表達(dá)增加，而這可能是慢性前列腺炎疼痛的原因[29]。

3.2 前列腺增生 BPH是前列腺良性增生導(dǎo)致的進(jìn)行性增大。P2受體在下尿路梗阻患者伴膀胱收縮功能受損中具有重要作用，Ziganshin等[30]納入30例因BPH行經(jīng)膀胱單純前列腺切除術(shù)，并制備離體平滑肌標(biāo)本，以評價其活性以及P2受體配體的結(jié)合效率，其中P2受體激動劑包括ATP、ADP、尿苷-5’-三磷酸(uridine 5’ -triphosphate，UTP)、α,β -亞甲基-ATP、2-甲基硫代ADP，以及P2 受體拮抗劑(包括蘇拉明等)，其他配體包括卡巴膽堿、腎上腺素、組胺、血清素、阿托品。結(jié)果顯示，導(dǎo)致BPH患者膀胱收縮活動的P2受體亞型是P2X1受體，其中最有效的P2受體激動劑是α,β -亞甲基-ATP，ATP和2-甲硫基-ADP的活性明顯較低，而ADP 和 UTP 對人體膀胱沒有影響，另外，P2 受體激動劑的影響可被P2 受體拮抗劑抑制。

膀胱出口梗阻通常會導(dǎo)致逼尿肌過度活動和膀胱順應(yīng)性降低，從而導(dǎo)致尿儲存癥狀，在BPH患者中，約有2/3的患者伴有逼尿肌過度活動。有研究探討了P2X1-3在健康男性者(n=26)和因BPH(n=41) 導(dǎo)致梗阻患者的膀胱中膽堿能神經(jīng)傳遞中的作用，結(jié)果顯示，與對照組相比，BPH 患者可通過突觸前P2X2/3受體的激活促進(jìn)逼尿肌中神經(jīng)誘發(fā)的乙酰膽堿釋放量(比健康組高1.5倍)[31]。此外，P2X1受體在BPH患者逼尿肌中的過表達(dá)則可促進(jìn)膀胱逼尿肌的收縮，從而導(dǎo)致下尿路梗阻患者膀胱收縮功能受損[30]。因此，P2X1-3受體拮抗劑可能治療BPH患者尿路梗阻。

3.3 前列腺癌 前列腺癌是男性癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，其中炎癥、細(xì)胞損傷和細(xì)胞死亡可導(dǎo)致ATP釋放而激活免疫細(xì)胞和前列腺細(xì)胞上的P2受體，如P2X4受體參與中性粒細(xì)胞募集、巨噬細(xì)胞激活和分化，P2Y1受體可誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞凋亡并抑制其增殖，而P2X5和/或P2Y11受體可顯著抑制激素難治性前列腺癌細(xì)胞的生長并誘導(dǎo)凋亡[32]。

Maynard等[33]通過對491例前列腺癌患者的分析，結(jié)果顯示，與良性組織、前列腺上皮內(nèi)瘤變、ERG陽性或PTEN缺失的前列腺癌相比，P2X4在前列腺癌組織中的表達(dá)顯著升高，且與腫瘤惡性程度具有相關(guān)性，而P2X4拮抗劑可降低腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力，且呈劑量依賴性，表明P2X4受體在前列腺癌侵襲性中具有重要作用，且P2X4可作為治療靶點[34]。而P2X7受體在高轉(zhuǎn)移和非轉(zhuǎn)移性前列腺癌細(xì)胞系中也均為高表達(dá)，在非惡性前列腺上皮細(xì)胞系中P2X7受體的表達(dá)水平極低，激活P2X7受體可促進(jìn)侵襲性，同時EMT誘導(dǎo)相關(guān)基因(Snail,、IL-8和MMP-3)表達(dá)上調(diào)，而上皮標(biāo)記物(E-Cadherin、Claudin-1等)表達(dá)減少。此外，當(dāng)P2X7受體敲除后，前列腺癌細(xì)胞的侵襲程度減弱[35]。因此，P2X7也可成為潛在的治療靶點，其中Ghalali等[36]研究顯示，他汀類藥物可通過P2X7抵消細(xì)胞外ATP的侵襲性作用，從而降低侵襲性前列腺癌的風(fēng)險。此外，P2Y受體的激活可通過Capase3/7和ROS信號通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，表明P2Y受體可能成為治療前列腺癌的潛在靶點，其中抑制P2Y2的表達(dá)可顯著抑制前列腺癌細(xì)胞在體內(nèi)的侵襲性與轉(zhuǎn)移[37]。而Le等[38]進(jìn)一步探討了P2Y1受體激動劑與醋酸阿吡特龍聯(lián)合治療對前列腺癌細(xì)胞的抑制作用，結(jié)果顯示該聯(lián)合治療可通過降低菌落形成能力、細(xì)胞遷移能力和細(xì)胞侵襲能力，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移，表明P2Y1受體激動劑聯(lián)合治療可能是前列腺癌一種新的治療策略[39]。

前列腺癌最常轉(zhuǎn)移到骨骼，而骨骼轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致疼痛，從而降低患者的生活質(zhì)量。研究顯示，多個P2嘌呤受體參與介導(dǎo)前列腺癌骨性疼痛。如P2X3受體阻斷對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移大鼠模型有鎮(zhèn)痛作用。而單核細(xì)胞趨化蛋白-1 (monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)在慢性疼痛也具有促進(jìn)作用，進(jìn)一步的機(jī)制研究顯示，MCP-1主要通過PI3K/p-Akt信號通路誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞中P2X4受體的表達(dá)可導(dǎo)致癌性骨痛的發(fā)生，而抑制MCP-1可降低P2X4受體表達(dá)和緩解疼痛，說明MCP-1與癌性骨痛誘導(dǎo)的P2X4受體表達(dá)和疼痛具有相關(guān)性[40]。

P2嘌呤受體通過接受細(xì)胞外核苷酸的信號而參與腎臟、膀胱和前列腺的正常功能，但這些受體的異常表達(dá)在病理狀態(tài)下也很常見，且通常與泌尿系統(tǒng)疾病的發(fā)生、進(jìn)展或侵襲性有關(guān)，P2嘌呤受體也有望成為多種泌尿系統(tǒng)疾病的生物標(biāo)志物以及治療靶點，但仍需進(jìn)一步探索P2嘌呤受體失調(diào)在泌尿系統(tǒng)疾病中的作用，從而提高對疾病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識，并為治療提供新的方向。