盧薔薇 韓閃 劉曉秋

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）是一種病因不明的慢性、進行性、纖維化性間質(zhì)性肺炎。早在1965年就有報道提出肺纖維化與肺癌（lung cancer, LC）相關(guān)[1]，鑒于這兩種疾病存在多種共同的遺傳、細胞和分子過程，因此這可能使患者容易合并發(fā)生IPF和LC[2]。IPF是間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease,ILD）最常見的類型，而LC是ILD患者，尤其是IPF患者的一種重要并發(fā)癥[3]。在臨床上，患者同時患有ILD和LC是很常見的。許多研究也提示IPF與LC在表觀遺傳、遺傳變化以及致病序列方面存在相似性，也具有增殖失控、特異性信號通路異常和microRNAs異常表達等共同特征[4]。因此，LC和IPF之間存在密切關(guān)聯(lián)。

1 IPF和LC的相關(guān)性

IPF是臨床上最常見的一種特發(fā)性間質(zhì)性肺炎。目前臨床上出現(xiàn)了越來越多的IPF-LC的病例?，F(xiàn)在的觀點認為IPF本身是LC發(fā)生的獨立危險因素，關(guān)于IPF-LC也沒有明確的診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物。IPF發(fā)病機制的潛在分子變化具有促進腫瘤發(fā)生的作用。許多IPF患者存在危險因素，例如吸煙史或伴發(fā)肺氣腫，并且這兩者都可能使IPF患者更易患LC，特別是非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），而IPF本身也會增加7%-20%的LC發(fā)病風(fēng)險[2]。

1.1流行病學(xué) IPF在ILD中占有特殊的地位，其病程不可逆轉(zhuǎn)，目前還沒有特效藥物逆轉(zhuǎn)其病程。IPF從診斷時起，中位生存期僅為2年-4年，預(yù)后甚至比許多癌癥差。一項針對IPF全球發(fā)病率和患病率的研究[5]表明IPF調(diào)整后發(fā)病率和患病率分別在0.09-1.30/10,000人和0.33-4.51/10,000人的范圍內(nèi)。而LC與IPF患者生存期惡化有關(guān)。流行病學(xué)證據(jù)[6]表明，IPF患者的LC發(fā)病風(fēng)險最高，并在老年男性吸煙者中更為常見。Ballester等[2]報道了IPF中LC的患病率為2.7%-48%，明顯高于一般人群，同時也表示LC患病率在不同地區(qū)存在差異，亞洲的患病率為15.3%，歐洲則為11.6% 。

隨著IPF患者隨訪時間的延長，LC的累計發(fā)病率顯著上升。研究[7]表明，隨著IPF病程的進展，LC的發(fā)病率在1年時為1.1%，3年時為8.7%，5年時為15.9%，10年時為31.1%。

1.2IPF導(dǎo)致LC的危險因素 IPF與LC之間的關(guān)聯(lián)之前已有報道，但與IPF-LC發(fā)展相關(guān)的發(fā)病率和臨床因素尚不清楚。多年來，研究者[7-10]通過對大量初始診斷為單純IPF患者經(jīng)過隨訪及系列研究得出：吸煙、男性、老齡化、FVC迅速惡化、合并肺氣腫是目前公認IPF發(fā)生LC的危險因素。了解這些因素有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)生對LC的早期發(fā)現(xiàn)以及對疾病更加規(guī)范化管理。

1.3IPF-LC患者的臨床特征 LC是IPF常見的合并癥之一，影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。LC的類型以NSCLC為主，其中以腺癌多見。而IPF-LC的病理學(xué)分型以NSCLC多見，大多數(shù)研究[7,11-13]表明主要類型為鱗狀細胞癌，但也有研究[4]表明腺癌更多見，且多位于IPF受累區(qū)域。有研究[4]還發(fā)現(xiàn)IPF-LC患者的胸痛、咯血和消瘦癥狀比單純IPF患者更常見；癌胚抗原（carcinoembryonicantigen, CEA）和癌抗原125（cancer antigen 125, CA125）水平在IPF-LC患者中更高，胸部高分辨率計算機斷層掃描（high resolution computed tomography, HRCT）上位于外周和下葉的非典型淋巴結(jié)或腫塊也更多見于IPF-LC患者。因此，當(dāng)IPF患者在原有臨床表現(xiàn)上出現(xiàn)胸痛、咯血、消瘦加重，血液檢查指標(biāo)，例如CEA和CA125較前明顯升高，影像學(xué)檢查在原有基礎(chǔ)上出現(xiàn)腫塊以及非典型淋巴結(jié)，應(yīng)高度警惕合并LC的可能性。IPF患者的LC發(fā)病在肺下葉發(fā)生率更高（P＜0.001），而非IPF-ILD患者在LC的發(fā)生定位方面與一般人群沒有差異[14]。

近期有學(xué)者對IPF患者影像學(xué)中普通型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonia, UIP）和非UIP型與LC的關(guān)系進行了研究，發(fā)現(xiàn)在IPF患者中，LC通常發(fā)生在肺纖維化區(qū)域，正常的肺組織已被纖維化和蜂窩狀結(jié)構(gòu)所取代。IPF在影像學(xué)上通常表現(xiàn)為UIP。有研究[15]表明在UIP/IPF-LC患者中，癌癥在具有蜂窩狀或移行性成纖維細胞病灶的區(qū)域的肺外周和晚期纖維化環(huán)境中發(fā)展，致癌機制與IPF中的纖維化和炎癥過程密切相關(guān)，而與非UIP-ILD（特別是吸煙相關(guān)型ILD）無關(guān)。

2 IPF-LC的發(fā)病機制

IPF患者的LC患病率和發(fā)病率增加提示IPF本身可能促進LC的發(fā)展[2]。除了基因和表觀遺傳學(xué)改變，IPF發(fā)展過程中的一些分子和細胞過程促使IPF-LC的發(fā)生。

肺纖維化是成纖維細胞（主要是肌成纖維細胞）積聚和持續(xù)存在引起的。與IPF相似，腫瘤被描述為“無法愈合的損傷”，且大量文獻支持損傷修復(fù)和癌癥的重疊發(fā)生機制。在這些機制中，腫瘤基質(zhì)和腫瘤相關(guān)成纖維細胞起關(guān)鍵作用[16]。一些細胞和分子過程將肺纖維化與LC聯(lián)系起來，例如肌成纖維細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial to mesenchymal transformation, EMT）、肌成纖維細胞活化以及不受控制的增殖、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、生長因子表達的改變、氧化應(yīng)激和大的遺傳和表觀遺傳變異等。

2.1成纖維細胞增殖、分化和EMT IPF的病理特點是纖維化肺組織中大量的成纖維細胞和肌成纖維細胞持續(xù)活化，活化后會分泌大量的細胞外間質(zhì)（extracellular matrix, ECM）成分。EMT是指上皮細胞通過特定程序轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細胞的生物學(xué)過程，并在胚胎發(fā)育、慢性炎癥、組織重建、癌癥轉(zhuǎn)移和多種纖維化疾病中發(fā)揮了重要作用。一種理論認為組織損傷在轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-beta, TGF-β）的存在下誘導(dǎo)EMT[17,18]，TGF-β1在正常上皮細胞和癌細胞中均誘導(dǎo)EMT。EMT是傷口愈合的一種形式，在這種形式中，如果引發(fā)傷口愈合的原發(fā)炎性刺激不能消失或減弱，II型肺泡上皮細胞可以作為肌成纖維細胞的來源，最終導(dǎo)致器官破壞。研究[19]發(fā)現(xiàn)正常的外周肺上皮細胞可以在72 h內(nèi)發(fā)生動態(tài)EMT以響應(yīng)TGF-β1信號傳導(dǎo)，這一發(fā)現(xiàn)提示經(jīng)歷EMT的肺泡上皮細胞促進成纖維細胞灶的形成，成纖維細胞是肺部纖維化破壞的前沿。與IPF相似，癌癥相關(guān)成纖維細胞（cancer-associated fibroblasts, CAF）也是LC中的重要參與者，因為CAF也表現(xiàn)出間充質(zhì)樣特征，并具有異質(zhì)性表型；在癌變、癌癥侵襲和轉(zhuǎn)移的早期階段，駐留上皮細胞（通常為細支氣管上皮細胞）也可能經(jīng)歷可逆的EMT。而從外周循環(huán)招募的纖維細胞也被認為是CAF的潛在來源[16]。CAF通過與癌細胞的相互作用促進腫瘤上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，據(jù)報道CAF也通過誘導(dǎo)EMT表型促進肺腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移[20]。EMT逐漸成為與抗癌藥物聯(lián)合使用的抗癌治療的焦點[21]。

2.2細胞凋亡、自噬以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum,ER）應(yīng)激 細胞凋亡是一種由基因控制的自主有序的死亡，可以維持體內(nèi)平衡，而IPF的肺成纖維細胞凋亡減少。自噬負責(zé)通過降解細胞器和大分子來回收各種成分，為重建細胞結(jié)構(gòu)提供原材料，維持成纖維細胞的正常壽命，而IPF患者肺組織中的自噬活性降低[22]。自噬和細胞凋亡也在LC進展過程中起重要作用。一方面，自噬被不同的癌蛋白抑制，如AKT、PI3K、Bcl-1和突變p53，這可能會阻止應(yīng)激的腫瘤細胞中蛋白質(zhì)的過度降解。另一方面，自噬的持續(xù)激活會導(dǎo)致自噬性程序性細胞死亡或凋亡，研究[23]表明，ER應(yīng)激是細胞凋亡和自噬的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。ER應(yīng)激在IPF中起著顯著作用，可以引起肺泡上皮細胞功能障礙和肺纖維化，并導(dǎo)致未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response,UPR）[24,25]。而UPR可以改善蛋白質(zhì)折疊，維持細胞穩(wěn)態(tài)，并防止細胞因錯誤折疊蛋白質(zhì)的積累而死亡，這些蛋白質(zhì)會聚集并干擾基本細胞功能；UPR還可通過減少蛋白質(zhì)翻譯、增加代謝和氧化還原蛋白表達、增強ER伴侶產(chǎn)生以及促進蛋白質(zhì)降解的機制發(fā)揮作用。當(dāng)UPR機制失效或ER應(yīng)激過于嚴(yán)重時，可能會通過細胞凋亡導(dǎo)致生長停滯和細胞死亡[24]。針對于LC，研究[23]表明一些植物化合物具有抗癌作用，且大多數(shù)通過誘導(dǎo)ER應(yīng)激發(fā)揮作用。然而有證據(jù)[26]表明，ER應(yīng)激可能減弱衰老并促進腫瘤發(fā)生，增加的ER應(yīng)激在一定程度上通過上調(diào)磷酸化蛋白激酶B（phosphorylated protein kinase B, p-AKT）和減少磷酸化細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（phosphor-extracellular signal-regulated kinase, p-ERK）來減弱衰老，p-AKT、ER應(yīng)激和UPR之間存在正前饋循環(huán)，ER應(yīng)激的瞬時增加導(dǎo)致衰老減少，最終促進腫瘤發(fā)生。

2.3細胞間通訊異常 研究[27]已經(jīng)證實細胞間通訊途徑能夠促進肺部發(fā)揮相應(yīng)功能來應(yīng)對損傷和疾病。這些途徑涉及連接蛋白（connexins, CXS）和縫隙連接細胞間通訊（gap junctional intercellular communication, GJIC），而引發(fā)LC的外源性因素均與CXS在肺中表達的位置異?；蛉笔в嘘P(guān)，例如在人NSCLC樣本中，連接蛋白43（Cx43）的表達就很低，因此細胞間通訊異?？赡軙龠M腫瘤的發(fā)生。GJIC在許多生物過程中起著關(guān)鍵作用，包括傷口修復(fù)和促纖維化。研究者使用嚙齒類動物來源的腹膜肥大細胞系（retinal muller cell line, RMC-1）和人皮膚來源的成纖維細胞建立體外模型，研究CX43的表達對不同細胞GJIC、微管β-微管蛋白和微絲α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin, α-SMA）表達的影響，得出在不表達CX43的情況下，成纖維細胞表達其他參與GJIC的CXS；RMC-1細胞與成纖維細胞間的不同細胞間連接可將成纖維細胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞，在胞漿應(yīng)激纖維內(nèi)表達α-SMA。CX43在RMC-1細胞中被敲除后，β-微管蛋白的表達增加；而在成纖維細胞中被敲除后，β-微管蛋白的表達減少。下調(diào)CX43在成纖維細胞中的表達可抑制α-SMA的表達。Cx43的參與對于肥大細胞和成纖維細胞之間的不同細胞間的GJIC至關(guān)重要，這可能為控制纖維化提供新的研究方向[28]，細胞間通訊途徑及其異常反應(yīng)也可能為肺纖維化及LC的治療提供新的靶點。

2.4細胞衰老 Hashimoto等[29]的研究表明細胞衰老會促進肺部老化，且可能成為改善肺功能的研究目標(biāo)。衰老是IPF最重要的危險因素之一，流行病學(xué)資料證實IPF是一種與衰老相關(guān)的疾病。IPF中衰老的成纖維細胞表現(xiàn)出異常激活、端?？s短、代謝重編程、線粒體功能障礙、凋亡抵抗、自噬能力下降和衰老相關(guān)分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）。細胞衰老是一種在進化上保守的穩(wěn)定復(fù)制停滯狀態(tài)，損傷積累會激活細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p16Ink4a和/或p53-p21Cip1/Waf1，二者拮抗細胞周期蛋白依賴性激酶并阻斷細胞周期進程。而且衰老細胞通過分泌SASP，即一種廣泛的細胞因子、趨化因子、基質(zhì)重塑蛋白酶和生長因子，能夠旁分泌促進增殖和組織退化。衰老細胞通過SASP對相鄰細胞產(chǎn)生有效影響，最終促進肺功能惡化[30]。有學(xué)者[31]報道通過在體內(nèi)靶向衰老成纖維細胞來增加NSCLC放療的敏感性，并能夠減輕輻射誘導(dǎo)的肺纖維化。但在癌癥中關(guān)于針對細胞衰老的治療是有爭議的。一方面，細胞衰老可能限制細胞的復(fù)制能力，并阻止惡性腫瘤在不同階段的細胞增殖，同時為腫瘤擴展提供防御屏障；另一方面，有人提出衰老成纖維細胞可能通過分泌SASP來促進腫瘤進展[32]。細胞衰老及SASP在與衰老相關(guān)的IPF和LC的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用，許多SASP因子，如由癌基因誘導(dǎo)的白介素-6（interleukin-6,IL-6）和IL-8也會促進惡性轉(zhuǎn)化[33]。因此，細胞衰老為IPFLC的發(fā)生機制及治療提供了新方向。

2.5炎癥反應(yīng)與組織侵襲 炎癥細胞和細胞因子參與IPFLC的發(fā)生發(fā)展。研究[34]表明M2巨噬細胞是IPF-LC發(fā)展中的關(guān)鍵效應(yīng)物。IPF中存在鐵粒相關(guān)巨噬細胞，也是一種M2表型的巨噬細胞。目前，M2巨噬細胞已被確定為腫瘤發(fā)展的觸發(fā)細胞。腫瘤相關(guān)巨噬細胞也表達M2表型，并通過促進血管生成、激活間充質(zhì)細胞、重塑基質(zhì)和抑制效應(yīng)T細胞反應(yīng)促進腫瘤生長[2]。未來的研究可以著重于M2巨噬細胞觸發(fā)腫瘤發(fā)生的機制。TGF-β1是IPF發(fā)病和致癌的重要介質(zhì)。在腫瘤微環(huán)境中，來自癌源性上皮細胞的TGF-β1在癌組織的侵襲性前沿誘導(dǎo)肌成纖維細胞募集，并保護肌成纖維細胞免于凋亡。這些肌成纖維細胞包圍腫瘤組織并產(chǎn)生TGF-β1，借助炎癥介質(zhì)和金屬蛋白酶，肌成纖維細胞會破壞周圍組織的基底膜并促進肺部腫瘤侵襲[35]；在IPF中，肌成纖維細胞通過自分泌TGF-β1促進細胞增殖，最終導(dǎo)致增殖失控，促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展[36]。

2.6致纖維化分子 大量研究證明，致纖維化分子例如：TGF-β1、酪氨酸激酶受體配體血小板衍生生長因子、血管內(nèi)皮生長因子和成纖維細胞生長因子、溶血磷脂酸、趨化因子配體2［chemokine (c-c motif) ligand 2, CCL2］、IL-13等[2]共同參與IPF和LC的發(fā)病過程。成纖維細胞在纖維化區(qū)的擴張需要成纖維細胞生長因子信號[37]，而成纖維細胞生長因子還可以影響LC細胞的增殖、治療敏感性和凋亡[38]。致纖維化分子同時參與纖維化的形成以及腫瘤的發(fā)生，因此對于參與IPF-LC細胞因子的深入研究有助于為治療提供新靶點。

2.7細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制/信號通路的異常激活 IPF與LC之間存在關(guān)聯(lián)。與非IPF相關(guān)的LC相比，IPF患者的LC優(yōu)先在緊鄰纖維化區(qū)域的外周發(fā)展。研究[39]表明IPF和LC具有致病相似性，包括遺傳和表觀遺傳改變，而這些遺傳和表觀遺傳改變導(dǎo)致了常見轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常激活，包括Wnt/β-Catenin信號通路、PI3K/Akt/mTOR通路以及細胞程序性死亡蛋白1（programmed death protein 1, PD-1）及其配體程序性死亡配體1（programmed death ligand 1, PD-L1）通路激活等。

Wnt通路與一些纖維化疾病的發(fā)病機制有關(guān)，而有證據(jù)表明β-Catenin信號傳導(dǎo)在誘導(dǎo)EMT中發(fā)揮作用，這是在胚胎發(fā)育、腫瘤進展和損傷后纖維化組織修復(fù)的關(guān)鍵階段的重要過程[40]。根據(jù)細胞內(nèi)β-Catenin的參與程度，Wnt信號通路主要分為兩類：經(jīng)典的β-Catenin非依賴性通路和非經(jīng)典的β-Catenin非依賴性通路。研究[41]表明，Wnt配體的上調(diào)對衰老肺組織具有額外作用，可以介導(dǎo)肌成纖維細胞相關(guān)標(biāo)志物的表達。在鼠模型中，Wnt信號通路的激活與腫瘤起始潛能增加有關(guān)，并且越來越多的證據(jù)表明Wnt通路在NSCLC的發(fā)展中很重要。Wnt信號傳導(dǎo)很復(fù)雜，可能與其他幾種途徑相互作用，并產(chǎn)生可能促進腫瘤侵襲性以及抑制腫瘤侵襲性的因子，除了Wnt-7a信號傳導(dǎo)之外，Wnt通路的總體影響似乎是促進腫瘤侵襲性和對化療和放療的抵抗力[42]。

PI3K/Akt/mTOR通路是肺纖維化發(fā)生機制的經(jīng)典信號通路，PI3K/AKT/mTOR信號通路的異常激活可以增加成纖維細胞的增殖，并減少自噬和細胞凋亡[43]，最終引起纖維化的發(fā)生。PI3K/AKT/mTOR通路的失調(diào)也與NSCLC有關(guān)，特別是與高級別腫瘤和疾病晚期相關(guān)[44]。PI3K/Akt/mTOR通路激活后能夠增加許多致癌特征，如獲得性生長信號的自主性、抑制凋亡、持續(xù)血管生成、增加組織侵襲和轉(zhuǎn)移以及對抗生長信號不敏感[45]。

PD-1通路被癌細胞用來逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，使用單克隆抗體阻斷PD-1/PD-L1可為各種癌癥患者帶來益處。而阻斷免疫檢查點的臨床研究的發(fā)展極大地改變了NSCLC患者的治療模式和預(yù)后，PD-1和PD-L1抗體的免疫檢查點阻斷在晚期NSCLC患者中產(chǎn)生具有臨床意義的持久反應(yīng)[46]。一項研究[47]發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，肺纖維化患者肺組織中的CD4+和CD8+細胞以及外周血中的PD-1+淋巴細胞增加。另一報道[48]表明，PD-1在CD4+T細胞中上調(diào)并促進博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化。研究者對侵襲性和非侵襲性成纖維細胞進行了RNA測序分析，發(fā)現(xiàn)免疫檢查點配體CD274（也稱為 PD-L1）在侵襲性肺成纖維細胞中上調(diào)，并證明在IPF的成纖維細胞中激活PD-L1可促進體外侵襲和體內(nèi)肺纖維化[49]。因此，阻斷PD-1/PD-L1通路激活是抑制肺纖維化的新方向。

Notch信號是一種高度保守的細胞間信號通路，其通過與相鄰細胞直接接觸來傳輸信號，因此適合短距離的細胞通訊。研究[50]表示Notch信號通路在呼吸系統(tǒng)的發(fā)育、體內(nèi)平衡和再生過程中起著關(guān)鍵作用。Notch通路與IPF有關(guān)，在IPF患者的高度纖維化肺泡區(qū)域中Notch1通路成分的表達顯著增強[51]，表達Notch1的細胞還表達肌成纖維細胞的標(biāo)志物SMA[50]。研究[52]稱Notch信號傳導(dǎo)參與腫瘤發(fā)生，小鼠肺腺癌模型中的Notch1缺失明顯降低了肺腺癌的發(fā)生，并從分子水平解釋了Notch1表達與NSCLC患者預(yù)后不良之間的關(guān)聯(lián)。另外，小鼠肺中Notch信號過度表達會抑制神經(jīng)內(nèi)分泌細胞分化，Notch信號可以通過抑制神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物在人類SCLC中充當(dāng)腫瘤抑制因子[50]。

3 治療進展

目前，關(guān)于IPF-LC的診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物尚不清楚。IPF-LC的治療應(yīng)該兼顧IPF和LC的治療，結(jié)合IPF分期、LC分期及病理分型，并應(yīng)該采取個體化原則治療方案。目前仍缺乏IPF-LC治療的前瞻性隨機研究，有關(guān)IPFLC患者應(yīng)怎樣選擇合適的治療手段仍在探索中。

3.1手術(shù)治療 手術(shù)是治療早期LC的主要方式，但IPF-LC患者肺切除術(shù)后發(fā)生IPF加重和死亡的風(fēng)險較高。IPF患LC的風(fēng)險更高，因為這兩種疾病具有共同的風(fēng)險因素。然而，由于IPF的罕見發(fā)病率、預(yù)后不良和治療期間的急性加重（acute exacerbation, AE），尚無針對IPF-LC的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。有研究根據(jù)LC分期和GAP［性別（G）、年齡（A）和兩個肺生理變量（P）］分期確定LC治療的效果和IPF患者的預(yù)后，最終得出在GAP I期，手術(shù)能夠使LC患者有更好的生存率；在GAP II期/III期中，沒有任何治療方式能顯著改善臨床結(jié)果。GAP I期應(yīng)考慮積極治療，晚期GAP期患者在決定是否手術(shù)時應(yīng)考慮體能狀態(tài)和LC分期[53]?？傊中g(shù)治療對于IPF-LC患者的要求較高，且預(yù)后不明。

3.2藥物治療

3.2.1化學(xué)藥物治療 卡鉑聯(lián)合紫杉醇是ILD的NSCLC患者的一線治療（61%）方案[54]。IPF-LC患者由于化療而發(fā)生AE-IPF的風(fēng)險為10%-30%[53]。鑒于IPF自然病程中每年的AE發(fā)病風(fēng)險為5%-15%，并且未合并IPF的患者的藥物誘導(dǎo)性肺炎的風(fēng)險通常低于5%，用化療藥物治療IPF-LC的發(fā)生率更高。有研究[55]表明，吡非尼酮聯(lián)合以卡鉑為基礎(chǔ)的方案或免疫檢查點抑制劑可能是IPF和NSCLC患者的比較安全的一線化療方案，在LC治療過程中占絕大部分。

3.2.2靶向治療 EGFR酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼在治療LC后會發(fā)生藥物性間質(zhì)性肺炎，因其嚴(yán)重性和死亡率，已經(jīng)成為一個嚴(yán)重的社會問題。發(fā)生藥物性間質(zhì)性肺炎的患者中ILD相關(guān)的死亡占吉非替尼治療患者的31.6%，占化療患者的27.9%[56]。

3.2.3免疫治療 用于LC治療的納武利尤單抗作用于PD-1，已用于IPF-LC患者。Duchemann等[57]報道3例輕中度肺間質(zhì)纖維化合并LC患者應(yīng)用納武利尤單抗治療后，隨訪期間無一例發(fā)生肺部毒性損傷或肺間質(zhì)纖維化惡化的情況，其死亡原因與LC進展有關(guān)。最近獲批的一種治療藥物羅伐匹單抗，目前用于小細胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC），但在IPF和IPF-LC患者中也可能發(fā)揮作用，它能夠在博萊霉素誘導(dǎo)肺纖維化大鼠模型中干擾和抑制Notch信號通路，從而改善肺纖維化[58]。在未來的研究及臨床試驗中，PD-1抑制劑相關(guān)藥物可能為IPF-LC帶來新方法。

3.3抗纖維化治療在IPF-LC中的作用吡非尼酮（Pirfenidone）和尼達尼布（Nintedanib）是目前唯一獲批的抗纖維化藥物。由于ILD和LC的發(fā)病機制存在重疊途徑，理論上抗纖維化治療可能具有抗腫瘤作用。已有報道[59]表示抗纖維化藥物能夠減少IPF-LC患者手術(shù)治療后，患者AE-IPF發(fā)病率方面的益處。Nintedanib是酪氨酸激酶抑制劑，具有抑制蛋白激酶的潛力，這些蛋白激酶涉及導(dǎo)致癌癥和纖維化發(fā)生和發(fā)展的幾種分子途徑。因為Nintedanib可以抑制血管生成，最初是作為一種抗癌藥物存在，研究發(fā)現(xiàn)其又具有抗纖維化作用，又被批準(zhǔn)用于治療IPF[60]。Nintedanib下調(diào)ECM蛋白、纖連蛋白和膠原蛋白1a1的蛋白和mRNA表達，同時抑制TGF-β1誘導(dǎo)的肌成纖維細胞分化，并誘導(dǎo)Beclin-1依賴、ATG7非依賴的自噬，抑制TGF-β信號傳導(dǎo)的早期事件，特別是II型TGF-β受體的酪氨酸磷酸化、SMAD3的激活和p38絲裂原活化蛋白激酶[61]。目前Nintedanib聯(lián)合多西紫杉醇已被批準(zhǔn)為二線抗癌方案，用于一線化療后局部晚期、轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)的腺癌成年患者[62]。有研究[63]也表示接受抗纖維化治療的IPF患者的LC發(fā)生率和患病率明顯低于未接受抗纖維化治療的患者，接受抗纖維化治療的IPF患者的LC相關(guān)死亡率顯著降低，抗纖維化治療可能與IPF患者發(fā)生LC的風(fēng)險降低有關(guān)。Pirfenidone和Nintedanib在IPF和LC的治療方面都取得了較好的效果，但未來仍需要進一步研究該兩種藥物在IPF-LC的效果。Plumbagin（PL）是一種具有多種藥理作用的草藥提取物，被用于治療各種類型的癌癥，研究[64]表明PL可以作為一種抗纖維化劑，通過下調(diào)TGF-β1/結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor, CTGF）或內(nèi)皮素-1（endothelin-1, ET-1）軸以及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）來改善肺纖維化。

目前有幾項正在進行的臨床試驗和臨床前研究探討不同分子在IPF發(fā)病機制中的作用，這些甚至在LC方面也有很好的應(yīng)用前景；例如抗IL-13抗體（QAX576和Lebrikizumab），抗CCL2抗體（卡魯單抗和CNTO-888）、抗TGF-β1抗體（FResolimumab和GC1008）、抗整合素αvβ6抗體（BG0011和STX-100）以及整合素αvβ6拮抗劑（GSK3008348）等[58]。

3.4放射治療 IPF-LC患者預(yù)后較差，患放射性肺炎的風(fēng)險明顯增加。如果這些患者要接受胸部放射治療，則應(yīng)仔細選擇患者并嚴(yán)格選擇適量的肺劑量-體積限制[65]?？傊?，IPF-LC在治療上需緊密結(jié)合患者IPF的嚴(yán)重程度、IPF急性加重的風(fēng)險、LC的病理分型及臨床分期，選擇個體化的治療方案。

4 未來展望

IPF患者發(fā)生LC明顯降低患者生存率及生存質(zhì)量，給患者帶來了更多痛苦。盡管Pirfenidone和Nintedanib兩種已獲批的抗纖維化藥物可延長IPF患者的生存時間，降低LC的發(fā)生率，但目前仍無有效的治療方法。IPF-LC的治療目前缺乏有效的治療方案，深入了解其細胞分子機制，針對其共同致病機制開發(fā)特異性藥物或聯(lián)合用藥可能會是未來有效治療此疾病的策略。本文希望通過對最新的IPFLC的發(fā)病機制及治療進行綜述，能提高對IPF-LC發(fā)病機制的認識。