李聰，李永俊，郭小軍，蘇雨鵬，張文瑾（.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬國(guó)藥東風(fēng)醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 十堰 44008；.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬國(guó)藥東風(fēng)醫(yī)院器官移植科，湖北 十堰 44008；.湖北醫(yī)藥學(xué)院 藥學(xué)院，湖北 十堰 44008）

腎移植術(shù)后發(fā)生侵襲性真菌?。╥nvasive fungal disease， IFD）是腎移植最重要的致病或致死的感染原因之一，其中移植后1 年內(nèi)侵襲性假絲酵母菌病死率達(dá)34%，曲霉病死率高達(dá)67%～82%［1-4］。

但國(guó)內(nèi)外關(guān)于預(yù)防真菌感染相關(guān)指南意見亦不相同：《應(yīng)用抗菌藥物防治外科感染的指導(dǎo)意見-外科患者深部真菌感染的防治》建議抗真菌藥物的預(yù)防應(yīng)用僅限于具有明顯高危因素的危重患者［5］；《腎移植臨床用藥》建議供體保存液培養(yǎng)陽(yáng)性推薦受者開始有效的抗菌治療，對(duì)氟康唑敏感的白色念珠菌，使用氟康唑 （≥200 mg/d）作為一線治療藥物。耐藥者可選擇棘白菌素類，療程延長(zhǎng)到受者標(biāo)本培養(yǎng)陰性［6］。《器官移植受者侵襲性真菌病臨床診療技術(shù)規(guī)范》（2019 版）建議腎移植患者無(wú)需進(jìn)行靶向預(yù)防等［4］，導(dǎo)致國(guó)內(nèi)各移植中心用藥方案也不盡相同，尚存爭(zhēng)議。故本課題納入了近5 年腎移植圍術(shù)期患者的臨床資料開展研究，依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、CT 檢查、1，3-β-D 葡聚糖試驗(yàn)（G試驗(yàn)）、半乳甘露聚糖試驗(yàn)（GM 試驗(yàn)）、血、尿培養(yǎng)等檢查指標(biāo)，定期隨訪患者病情發(fā)展情況，分析患者使用抗真菌藥物的臨床效果［7-9］，為提升腎移植患者生存率奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料：回顧性分析2017—2021 年湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬國(guó)藥東風(fēng)醫(yī)院腎移植患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 首次腎移植患者。② 供腎為公民逝世后器官捐獻(xiàn)供腎或親屬活體供腎。③ 術(shù)前供、受者均無(wú)明確的真菌感染證據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 術(shù)前侵襲性真菌感染確診、擬診和疑似者。② 術(shù)前有應(yīng)用抗真菌類藥物史者。該研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（KY-2019-011）。

1.2 分析方法：本課題采用回顧性、非隨機(jī)、歷史對(duì)照研究，通過(guò)對(duì)比分析腎移植患者圍術(shù)期預(yù)防真菌用藥的療效和安全性。

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《器官移植受者侵襲性真菌病臨床診療技術(shù)規(guī)范》（2019 版）［4］，用分層診斷體系，以宿主因素、臨床標(biāo)準(zhǔn)和微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和病理診斷依據(jù)4 項(xiàng)指標(biāo)為診斷要素，分為確診、臨床診斷、擬診和未確定4 類。

1.2.2 圍術(shù)期預(yù)防感染方法：對(duì)照組實(shí)施一般預(yù)防［4］，包括：優(yōu)化手術(shù)步驟，制定合適的免疫抑制治療方案，減少不必要的侵入性操作，盡早拔除留置導(dǎo)管，縮短靜脈通道保留時(shí)間，嚴(yán)格控制醫(yī)院內(nèi)外的環(huán)境因素，保持良好的衛(wèi)生習(xí)慣等。

預(yù)防組實(shí)施一般預(yù)防+靶向預(yù)防［4，7，10］，除了上述對(duì)照組的一般預(yù)防方法外，在激素沖擊治療結(jié)束后給予抗真菌藥物，如棘白菌素類米卡芬凈、卡泊芬凈等，療程5 ～7 d。

1.2.3 研究終點(diǎn)：隨訪12 個(gè)月，對(duì)照組與預(yù)防組患者真菌感染發(fā)生率。對(duì)照組與預(yù)防組早期感染（移植后≤4 個(gè)月），晚期感染（移植后＞4 個(gè)月）發(fā)生率。隨訪期間記錄不良事件。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，組間計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)和方差齊性，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（（±s））表示，若不符合，則采用中位數(shù)（四分位數(shù)）〔M（QL，QU）〕表示。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況：根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共收集患者共155 例，一般情況詳見表1，其中收集未預(yù)防性用藥患者作為對(duì)照組，共納入患者64 例，已預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物的患者作為預(yù)防組，共納入預(yù)防組共91 例。兩組患者性別、年齡、既往病史等基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

表1 一般情況分析表

2.2 預(yù)防組用藥情況：預(yù)防組腎移植患者在術(shù)后免疫抑制劑維持穩(wěn)定血藥濃度，腎功肌酐＜200 μmol/L 時(shí)開始進(jìn)行預(yù)防真菌感染。采用棘白菌素類藥物米卡芬凈或卡泊芬凈治療10 ～14 周（表2）。成人術(shù)后卡泊芬凈首劑為70 mg/d，繼以維持劑量50 mg/d。18 歲以下根據(jù)患者體表面積（body surface area，BSA）給藥，首劑為BSA×70 mg/m2，維持劑量 BSA×50 mg/m2，輸注過(guò)程中可能有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、潮紅、低血壓、心動(dòng)過(guò)速等不適，故需緩慢輸注約1 h 以上。米卡芬凈100 mg 加入生理鹽水100 ml 靜滴，每日1 次，輸注時(shí)間不少于1 h，此外，該藥物在光線下緩慢分解，應(yīng)避免陽(yáng)光直射，可能有靜脈炎、關(guān)節(jié)炎、頭痛，肝功異常等不良反應(yīng)。結(jié)果在預(yù)防組患者未發(fā)生不良反應(yīng)，安全性較好。

表2 圍術(shù)期預(yù)防真菌感染的情況

2.3 真菌感染情況：根據(jù)《器官移植受者侵襲性真菌病臨床診療技術(shù)規(guī)范》（2019 版）中移植受者侵襲性真菌?。╥nvasive fungal disease，IFD）中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，分為確診、臨床診斷、擬診、未確定，其中確診、臨床診斷、擬診納入真菌感染發(fā)生率。課題組分別對(duì)兩組的腎移植患者真菌感染情況隨訪12 個(gè)月，結(jié)果見表3，其中對(duì)照組發(fā)生IFD 5 例，其中4 例擬診、1 例確診，4 例擬診患者均表現(xiàn)為G 試驗(yàn)陽(yáng)性，雙肺CT 表現(xiàn)為多發(fā)云霧狀淡薄密度影、或多發(fā)斑片狀、片狀稍高密度影等，1 例確診為泌尿系真菌感染。預(yù)防組IFD 3 例，2 例擬診，1 例確診，1 例擬診患者表現(xiàn)為G 試驗(yàn)陽(yáng)性，雙肺CT 散在斑片狀高密度影及片絮狀稍高密度影，1 例擬診患者G 試驗(yàn)陰性，尿培養(yǎng)白假絲酵母菌＞105cfu/ml，1 例確診為泌尿系真菌感染。上述患者感染后，抗真菌治療后預(yù)后良好。

表3 腎移植患者IFD 診斷情況

因此，根據(jù)本中心兩組真菌感染率分析，對(duì)照組與預(yù)防組的真菌感染率分別為7.81%、3.30%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，χ2=1.831，P=0.18（P ＞0.05），二者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而從感染時(shí)間分析，對(duì)照組早期感染發(fā)生率為60%，晚期感染（移植后＞4 個(gè)月）發(fā)生率為40%，而預(yù)防組早期感染發(fā)生率為100%，晚期感染未發(fā)生。

3 討 論

3.1 預(yù)防真菌感染的療效：腎移植患者術(shù)前長(zhǎng)期處于尿毒癥期，且伴相關(guān)疾病，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)致病菌的抵抗力下降。器官捐獻(xiàn)者大多病情危重，用于篩查潛在或活動(dòng)感染的時(shí)間短，供者來(lái)源的傳播風(fēng)險(xiǎn)高、病原體也不同，加之圍術(shù)期常采用誘導(dǎo)免疫抑制方案，如兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白、巴利昔單抗等，術(shù)后又需長(zhǎng)時(shí)間臥床，從供體、受體、術(shù)前、術(shù)后多重因素導(dǎo)致患者發(fā)生感染等危險(xiǎn)增加［5，11-12］。本課題入組的91 例預(yù)防組中術(shù)后6 ～12 個(gè)月真菌感染發(fā)生率為3.30%，64 例對(duì)照組術(shù)后6 ～12 個(gè)月真菌感染率為7.81%。經(jīng)比較分析，雖預(yù)防組的真菌感染發(fā)生率較對(duì)照組感染率低，但經(jīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，根據(jù)IFD 感染特點(diǎn)，腎移植后曲霉菌感染發(fā)生率高，早期感染的危險(xiǎn)因素包括移植物功能喪失、血液透析、長(zhǎng)時(shí)間大劑量使用糖皮質(zhì)激素、過(guò)度免疫抑制，晚期感染的危險(xiǎn)因素為巨細(xì)胞病毒感染、過(guò)度免疫抑制［4］，從本課題感染時(shí)間分析，預(yù)防組的晚期感染率低于對(duì)照組，提示圍術(shù)期預(yù)防真菌感染對(duì)于晚期感染有一定積極作用。

3.2 預(yù)防真菌感染藥物的選擇：三唑類伏立康唑主要經(jīng)肝臟CYP2C19 代謝，可使伏立康唑的Cmax增加117%，AUC 增加220%，聯(lián)用時(shí)需將他克莫司的劑量減至原劑量的1/3，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血藥濃度［4，13］。由于個(gè)體化差異，圍術(shù)期患者的他克莫司的劑量尚未達(dá)到穩(wěn)態(tài)，若聯(lián)合使用相互作用較大的藥物后，腎臟急性排斥反應(yīng)或藥物中毒的風(fēng)險(xiǎn)增加。多烯類兩性霉素B 脂質(zhì)體對(duì)除新型隱球菌外其他真菌感染的有效率高達(dá)60%［14］，但其腎毒性和不良反應(yīng)限制了臨床應(yīng)用。

本中心選擇使用棘白菌素類抗真菌藥物，卡泊芬凈、米卡芬凈預(yù)防感染?？咕V方面，二者可抑制和殺滅白色念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌、克柔念珠菌、煙曲霉菌等真菌，抗菌譜基本相似。藥物代謝學(xué)方面，二者不經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450 同工酶代謝，但卡泊芬凈與環(huán)孢素聯(lián)用時(shí)，使卡泊芬凈AUC 增加35%，可能增加肝臟毒性，環(huán)孢素血藥濃度未改變。中度肝功能不全患者需減量至35 mg/d，腎功能不全時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量。米卡芬凈與他克莫司、環(huán)孢素免疫抑制劑的相互作用較小，圍術(shù)期血藥濃度穩(wěn)定。嚴(yán)重腎功能不全或肝腎功能損害時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量［4，15-19］。

3.3 腎移植圍術(shù)期真菌感染的防治：腎移植患者發(fā)生IFD 是重要的致病或死亡的感染原因之一，主要包括念珠菌、曲霉菌、肺孢子菌等。由于患者服用免疫抑制藥物，故臨床表現(xiàn)不典型，常被掩蓋，早期診斷困難，因此移植術(shù)后真菌感染的防治是提高術(shù)后受者生存率的重要方面［20-22］。

念珠菌感染是最常見的條件致病菌，感染風(fēng)險(xiǎn)主要考慮供者和受者近期流行學(xué)暴露情況及受者的免疫抑制狀態(tài)，移植后早期念珠菌感染多與中心靜脈導(dǎo)管有關(guān)。念珠菌感染確診的金標(biāo)準(zhǔn)為血或其他無(wú)菌體液培養(yǎng)念珠菌陽(yáng)性，但培養(yǎng)靈敏度低，臨床常采用G 試驗(yàn)作為參考，但曲霉菌和肺孢子菌感染時(shí)亦出現(xiàn)陽(yáng)性，故特異性不強(qiáng)。目前沒有指南推薦腎移植受者進(jìn)行念珠菌感染的預(yù)防，臨床中進(jìn)行個(gè)體化選擇性使用預(yù)防，特別是高危受者，如細(xì)菌感染、二次移植、血藥透析、念珠菌定植等。若懷疑或確診感染時(shí)，應(yīng)立即啟動(dòng)抗真菌治療，棘白菌素類藥物是推薦的治療藥物，若培養(yǎng)結(jié)果提示對(duì)氟康唑或伏立康唑敏感，可作為供選擇的藥物，但與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor， CNI）他克莫司、環(huán)孢素存在相互作用，聯(lián)用時(shí)需調(diào)整劑量，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)CNI 類藥物濃度，避免濃度過(guò)高引起不良反應(yīng)。

曲霉菌感染是第二大致病真菌，呼吸系統(tǒng)為常見的感染部位，嚴(yán)重者全身播散，甚至導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。圍術(shù)期早期發(fā)生的危險(xiǎn)因素為移植物功能喪失、急性排斥反應(yīng)、血液透析、糖尿病腎病、巨細(xì)胞病毒感染、既往肺部慢性疾病等［23］，故識(shí)別曲霉菌高危因素，盡早使用預(yù)防用藥，可降低曲霉菌感染發(fā)生率和病死率。術(shù)后一般預(yù)防應(yīng)遠(yuǎn)離直接可能導(dǎo)致曲霉孢子污染的環(huán)境，如農(nóng)田、牛欄、谷倉(cāng)等處，做好個(gè)人防護(hù)。診斷曲霉菌的推薦手段為支氣管肺泡灌洗液GM 試驗(yàn)聯(lián)合胸部CT 檢查結(jié)果。若一旦確診，伏立康唑?yàn)橹委熐咕腥镜氖走x藥物，需注意調(diào)整劑量，密切監(jiān)測(cè)CNI 的血藥濃度。

肺孢子菌是一種機(jī)會(huì)感染性真菌，肺孢子菌肺炎的發(fā)病率為2%～11%，在移植術(shù)后3 ～6 個(gè)月發(fā)生率較高，危險(xiǎn)因素有糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用、大量免疫抑制劑的使用、巨細(xì)胞病毒感染、受體年齡＞55 歲等，以預(yù)防為主。《KDIGO 臨床實(shí)踐指南：腎移植受者診治》 推薦所有受者于術(shù)后至少3～6 個(gè)月內(nèi)每天服用復(fù)方磺胺甲噁 惡 唑。因磺胺類自腎臟排出，在腎小管析出結(jié)晶，建議患者服用時(shí)，攝入足夠的水，尿量維持在2 000 ～3 000 ml，并堿化尿液以保護(hù)腎臟功能。該藥物可產(chǎn)生胃腸道癥狀、血液系統(tǒng)反應(yīng)、肝腎功能損害、皮疹等不良反應(yīng)，使用期間應(yīng)定期隨訪，監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能。

此外，Park 等［24］對(duì)移植前維生素D 缺乏與腎移植患者感染間相關(guān)性進(jìn)行研究，結(jié)果共隨訪164 例腎移植患者，平均隨訪時(shí)間為（24.8±10.7）個(gè)月，其中維生素D 缺乏135 例（82.3%），與無(wú)維生素D 缺乏的患者相比，缺乏維生素D 的患者尿路感染（P=0.027）和其他細(xì)菌感染（P=0.01）的發(fā)生率顯著升高，而與病毒或真菌感染的發(fā)生率無(wú)顯著相關(guān)性。Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析顯示移植前維生素D 缺乏是移植后細(xì)菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。雖該研究認(rèn)為維生素D 的缺乏與病毒、真菌感染無(wú)相關(guān)性，但筆者認(rèn)為從流行病學(xué)分析，病毒與細(xì)菌感染仍是真菌感染的危險(xiǎn)因素，故為預(yù)防患者術(shù)后真菌感染，移植前補(bǔ)充維生素D 應(yīng)不容忽視。

綜上所述，筆者認(rèn)為由于供體、受體的感染風(fēng)險(xiǎn)的不確定性，結(jié)合移植術(shù)后常見的真菌感染類型及特點(diǎn)，為了預(yù)防圍術(shù)期IFD，提高受體的生存率，建議在規(guī)范圍術(shù)期處理操作前提下［25］，根據(jù)供體、受體的感染來(lái)源進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，分為高、低分風(fēng)險(xiǎn)，選擇是否靶向用藥，密切監(jiān)測(cè)血藥濃度、血常規(guī)、肝腎功能、GM 試驗(yàn)、G 試驗(yàn)及血、尿培養(yǎng)，必要時(shí)行肺CT 檢查，若一旦有擬診或臨床診斷，權(quán)衡利弊，及時(shí)進(jìn)行真菌感染治療，定期隨訪。由于本中心樣本具有局限性、隨訪時(shí)間短、非隨機(jī)對(duì)照等不足，腎移植術(shù)后多中心分級(jí)管理下預(yù)防抗真菌藥物的療效、安全性需進(jìn)一步研究。