傅茜，李軍，費(fèi)繼光，劉龍山，鄧榮海，王長希（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院器官移植科，廣東 廣州 510080）

惡性腫瘤是腎移植術(shù)后患者帶有功能移植腎死亡的重要原因之一［1-3］。因此，管理長期存活的腎移植術(shù)后患者，惡性腫瘤是不可忽視的部分。歐美的病例報(bào)道中，腎移植術(shù)后唇癌、皮膚癌和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病比例較高［4］。國內(nèi)的薈萃分析，以泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和血液系統(tǒng)惡性腫瘤居多［5］。目前有諸多關(guān)于泌尿系統(tǒng)腫瘤的報(bào)道，關(guān)于消化系統(tǒng)腫瘤的臨床分析較少。本院曾對腎移植術(shù)后惡性腫瘤的患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中消化系統(tǒng)惡性腫瘤占比最高［6］。本研究對中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院近年隨診的腎移植術(shù)后并發(fā)消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)臨床診治經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般情況：回顧性分析2000 年1 月至2022 年7 月，本院隨診的腎移植術(shù)后并發(fā)消化系統(tǒng)惡性腫瘤56 例。56 例患者中，男性44 例，女性12 例，年齡為25 ～73 歲，平均年齡為54.29 歲。患者的原發(fā)疾病包括腎小球腎炎35 例（62.5%），糖尿病腎病10 例（17.9%），高血壓腎病5 例（8.9%），多囊腎4 例（7.1%），雙腎結(jié)石2 例（3.6%）。53 例患者為首次腎移植術(shù)后，3 例患者為再次腎移植術(shù)后。其中12 例患者合并糖尿病病史，6 例合并膽囊結(jié)石。

腎移植術(shù)后免疫抑制劑治療方案包括： 他克莫司+ 嗎替麥考酚酸鈉+ 潑尼松 16 例（28.6%），他克莫司+ 嗎替麥考酚酯+ 潑尼松 14 例（25%），環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+潑尼松 22 例（39.3%），環(huán)孢素+嗎替麥考酚酸鈉+ 潑尼松 4 例（7.1%）。

1.2 消化道惡性腫瘤發(fā)病情況：消化道惡性腫瘤診斷時間為腎移植術(shù)后1 ～26 年，中位時間為移植后8 年。56 例患者中，食管癌2 例，胃癌10 例，肝癌26 例，胰腺癌3 例，法特壺腹部腫瘤2 例，腸癌13 例。有1 例患者在發(fā)現(xiàn)胃竇黏膜內(nèi)癌后7 年，新發(fā)膀胱癌。1 例患者于確診膀胱癌1 年后確診肝細(xì)胞癌，1 例患者確診膀胱癌后，經(jīng)過3 年治療后新發(fā)胃癌。

1.3 惡性腫瘤的診斷：腎移植術(shù)后新發(fā)消化道惡性腫瘤結(jié)合隨訪期間患者的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果，包括胃腸內(nèi)鏡、CT 和/或MR、肝炎病毒學(xué)檢測、消化道腫瘤標(biāo)記物，以及惡性腫瘤經(jīng)穿刺活檢或手術(shù)病理學(xué)確診。

肝細(xì)胞癌22 例患者中，15 例患者HBsAg（+），其中7 例患者HBV-DNA ＞100 U/L。 HCV-Ab（+）3 例，HCV-RNA 均＜15 U/L。1 例 患 者 HBV-Ag（+）并HCV-Ab（+）， HBV-DNA ＜20 U/L， HCV-RNA ＜15 U/L。

肝細(xì)胞癌22 例患者中，12 例甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）陽性。其余34 例患者中，AFP 陰性，18 例癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）（+），18 例糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）（+），13 例 糖 類 抗 原125（carbohydrate antigen 125，CA125）（+），6 例鱗癌抗原SCC（+）。

各種腫瘤病理類型如表1 所示，其中胰腺癌3 例均無直接活檢病理，壺腹部癌1 例未行活檢。

表1 各種腫瘤病理類型

1.4 惡性腫瘤的治療：采用外科手術(shù)為主，輔以介入手術(shù)、射頻消融和化療等綜合治療。其中22 例患者行外科手術(shù)切除腫瘤，7 例患者行介入手術(shù)或射頻消融，8 例患者接受了化療，1 例食管癌患者接受了放療。其中1 例腸癌患者行右半結(jié)腸根治性切除術(shù)加mFOLFOX6 方案化療5 次。3 例肝癌患者接受了肝移植手術(shù)。5 例患者在確診腫瘤時已經(jīng)全身轉(zhuǎn)移，處于疾病晚期，僅予對癥支持治療。11 例患者放棄治療。

免疫抑制劑的調(diào)整，包括6 例患者停用免疫抑制劑，恢復(fù)規(guī)律血液透析。其余患者免疫抑制劑減量1/2 ～1/3。18 例患者的霉酚酸類藥物轉(zhuǎn)換為雷帕霉素。

2 結(jié) 果

56 例患者在確診消化道惡性腫瘤后存活時間1 個月～11 年。除外6 例停用免疫抑制劑的患者，其余患者未觀察到發(fā)生急性排斥發(fā)應(yīng)。

食管癌的1 年生存率為50%，存活的患者1 例移植腎功能良好。

胃癌10 例患者的1 年生存率為70%。其中1 例為胃竇黏膜內(nèi)癌，在胃鏡下行局部腫瘤黏膜切除，7 年后因發(fā)現(xiàn)膀胱癌行膀胱切除術(shù)加回腸代膀胱術(shù)，術(shù)后存活4 年時間。其中1 例患者行腫瘤切除術(shù)后即停用免疫抑制劑，移植腎失功恢復(fù)血透透析，其余患者移植腎功能維持良好穩(wěn)定，5 例患者帶功死亡。

肝癌26 例患者的1 年生存率為50%。3 例肝癌患者接受了肝移植手術(shù)，1 例患者在1 年后移植肝復(fù)發(fā)肝細(xì)胞癌。3 例患者在腫瘤切除術(shù)后即停用免疫抑制劑，移植腎失功恢復(fù)血透透析，存活時間分別為6、4、2 年。其余患者移植腎功能維持良好穩(wěn)定，20 例患者帶功死亡。

胰腺癌3 例患者，有2 例在確診腫瘤后1 個月死亡，1 例在6 個月后死亡。壺腹部腫瘤2 例中，1 例存活3 個月，1 例存活3 年。以上6 例均為移植腎功能良好。

腸癌13 例患者的1 年生存率為76.9%。2 例患者在腫瘤切除術(shù)后即停用免疫抑制劑，移植腎失功恢復(fù)血透透析，存活時間分別為7 年和1 年。11 例患者移植腎功能維持穩(wěn)定，8 例患者帶功死亡。

3 討 論

腎移植后腫瘤的發(fā)病相較于普通人群，總發(fā)病率明顯升高，各系統(tǒng)發(fā)病率在不同地區(qū)不同人群存在差異［7］。國內(nèi)的北方地區(qū)多家醫(yī)院曾報(bào)道泌尿系統(tǒng)移行細(xì)胞癌最為常見［8］，南方地區(qū)醫(yī)院報(bào)道結(jié)直腸癌發(fā)病率最高，其次為肝癌［9］。本中心處于華南地區(qū)，同樣突出的表現(xiàn)為消化系統(tǒng)腫瘤。腎移植后腫瘤的發(fā)病和與腎移植相關(guān)的特殊因素有關(guān)。腎移植術(shù)后患者因長期口服免疫抑制劑，預(yù)防發(fā)生針對移植腎的排斥反應(yīng)，但同時也使得免疫功能低下，免疫監(jiān)視功能減弱，容易罹患腫瘤［10-12］。本研究中，有3 例患者甚至先后發(fā)生消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)的不同組織學(xué)來源的腫瘤，說明其免疫水平和免疫監(jiān)視能力持續(xù)低下。

本院的腎移植術(shù)后消化系統(tǒng)腫瘤患者中，占比最高的是肝癌，分析其中的原因，可能與乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染有關(guān)［13］。本研究中，肝細(xì)胞癌的患者中有81.8%曾經(jīng)感染HBV 和/或HCV，且43.75%的HBV 感染者表現(xiàn)出病毒高載量的情況，沒有得到很好地控制。由此，值得關(guān)注的是，應(yīng)該積極防治肝炎病毒感染，建議移植術(shù)前接種乙肝疫苗。術(shù)后重視乙型肝炎病毒的控制，不宜隨意減?？挂腋尾《舅幬?，定期檢測HBV-DNA和肝功能，如果出現(xiàn)病毒再激活應(yīng)及時更換抗乙肝藥物。一旦發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒感染，盡早用藥進(jìn)行根治。另外，EBV 感染容易導(dǎo)致移植后淋巴細(xì)胞增殖疾病，還可能引起平滑肌肉瘤［14］。在本研究中，有1 例肝臟的EBV 相關(guān)的平滑肌腫瘤，屬罕見類型的腫瘤，同樣與病毒感染相關(guān)。雖然病毒感染是器官移植受者和普通人群發(fā)生腫瘤的共同的危險因素，但是移植后低免疫狀態(tài)，可使得病毒更容易介入宿主細(xì)胞的生長調(diào)控，改變宿主細(xì)胞基因的表達(dá)，參與惡性化過程［15］。

消化系統(tǒng)腫瘤的存活率取決于診斷腫瘤時腫瘤的病灶大小、分期和組織學(xué)分化程度，以及是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。由于消化系統(tǒng)與人體的營養(yǎng)狀態(tài)密切相關(guān)，容易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移和腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腎移植術(shù)后一旦發(fā)生消化系統(tǒng)腫瘤，往往提示預(yù)后不良。消化系統(tǒng)腫瘤可以通過內(nèi)鏡檢查、超聲、CT、MR 和病理檢查確診，其難點(diǎn)在于早期診斷［16］。腹痛和腹瀉是常見癥狀，早期可無明顯表現(xiàn)。腎移植患者由于長期口服的免疫抑制劑，胃腸道不良反應(yīng)較為常見［17］，有可能導(dǎo)致患者思想上對消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)生的警覺性降低。定期胃腸鏡檢查，影像學(xué)檢查和腫瘤標(biāo)記物是發(fā)現(xiàn)消化道腫瘤的良好策略［18］。AFP 與肝細(xì)胞癌的關(guān)系較為明確。CEA、CA19-9 和CA125 升高對早期發(fā)現(xiàn)消化系統(tǒng)腫瘤，也有重要的提示意義。

對于腎移植術(shù)后消化系統(tǒng)惡性腫瘤治療，首選手術(shù)切除，包括切除腫瘤或?qū)δ[瘤進(jìn)行減體積。根據(jù)腫瘤的組織學(xué)分型、免疫組化和分子病理結(jié)果，可選用合適的化療方案進(jìn)行治療。由于多數(shù)化療藥物有肝腎毒性和骨髓抑制的不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)患者肝腎功能指定合適的藥物劑量，化療過程中應(yīng)監(jiān)測肝腎功能和血常規(guī)，根據(jù)患者對藥物的耐受程度，隨時調(diào)整化療藥物的用量［19］。近年來，腫瘤靶向治療及免疫療法在消化道惡性腫瘤應(yīng)用也越來越多，且療效可觀［20］。也可以積極嘗試靶向藥物，增加治愈或控制腫瘤的機(jī)會。免疫檢查位點(diǎn)抑制藥物通過阻斷CD28/細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）和程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）等檢查點(diǎn)正向調(diào)控T 細(xì)胞免疫應(yīng)答［21-22］，在發(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤活性的同時，因機(jī)體免疫系統(tǒng)的非特異性激活等原因而導(dǎo)致出現(xiàn)一系列免疫相關(guān)不良事件。對于免疫檢查位點(diǎn)抑制藥物在器官移植患者的使用目前存在爭議，有報(bào)道此類藥物容易導(dǎo)致急性排斥反應(yīng)和藥物性腎損傷［23］。也有分析認(rèn)為排斥反應(yīng)并非導(dǎo)致器官移植術(shù)后腫瘤患者的主要死亡原因［24］。

鑒于移植后腫瘤的發(fā)生與免疫抑制相關(guān)，本中心針對腎移植后確診惡性腫瘤的患者，均將其免疫抑制劑在原來基礎(chǔ)上減量1/2 ～1/3，本研究中未觀察到出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)。少數(shù)患者在腫瘤切除手術(shù)后停用免疫抑制劑，移植腎失功并恢復(fù)透析治療，有可能對延長患者的生存時間有幫助。因觀察例數(shù)較少，不能很好地評價停用免疫抑制劑恢復(fù)透析對于延長患者生存時間帶來的獲益。而且，腎功能的減退又對抗腫瘤藥物的使用產(chǎn)生限制。因此，停用抑制劑可能更適合于確診腫瘤時，已經(jīng)存在移植腎功能不全的患者。雷帕霉素被認(rèn)為可作為移植受者發(fā)生惡性腫瘤時免疫抑制治療方案的主要藥物，停用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑或嗎替麥考酚酯，更換為雷帕霉素，既能控制腫瘤進(jìn)展，又能保持移植腎功能良好，有利于延長患者生存時間［25］。

綜上所述，消化系統(tǒng)惡性腫瘤是腎移植術(shù)后的重要并發(fā)癥，其中以肝癌和胃癌、腸癌較為常見。移植患者罹患消化系統(tǒng)惡性腫瘤與免疫抑制劑應(yīng)用和病毒感染等因素相關(guān)。建議對腎移植患者合理應(yīng)用免疫抑制劑，防治病毒感染，定期篩查腫瘤。發(fā)生腫瘤后采用以手術(shù)為主的綜合治療方式，盡可能延長生存時間并保證良好的移植腎功能。