劉榮耀，李祥翠，王麗娜，陳海珍

（1.上海國際醫(yī)學(xué)中心耳鼻咽喉頭頸外科，上海 201315；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科，上海 200025

甲狀腺癌是臨床上發(fā)病率最高的惡性內(nèi)分泌腫瘤。近年，發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。全球癌癥預(yù)測數(shù)據(jù)顯示，2018年甲狀腺癌新發(fā)病例56.7萬[2]。我國國家癌癥中心發(fā)布的2015年中國癌癥發(fā)病率和死亡率數(shù)據(jù)顯示，甲狀腺癌新發(fā)病例20.1萬，躍居女性癌癥發(fā)病率第4位[3]。甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)在所有甲狀腺癌中占比高達90%[4]。臨床研究發(fā)現(xiàn)PTC有較早及較高的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移傾向，其中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達50%[5-6]。本研究選擇2019年1月至2020年12月間在上海國際醫(yī)學(xué)中心耳鼻咽喉頭頸外科接受手術(shù)的203例病人，行回顧性分析，評估并篩選PTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素，為選擇手術(shù)方式提供參考。

材料與方法

一、臨床資料

選取2019年1月至2020年12月在上海國際醫(yī)學(xué)中心初次手術(shù)的PTC病人203例。納入標(biāo)準(zhǔn):符合PTC有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)活檢證實或手術(shù)病理確診，≥18歲，臨床資料完整無缺失，首次接受手術(shù)治療且術(shù)前無其他方案治療史，均依據(jù)術(shù)中冷凍和術(shù)后石蠟病理檢查確診為PTC。排除標(biāo)準(zhǔn):有甲狀腺手術(shù)史或頭頸部放療史，合并甲狀腺轉(zhuǎn)移癌或髓樣癌，有遠處轉(zhuǎn)移，合并其他惡性腫瘤，有嚴(yán)重肝、腎功能障礙。其中男53例，女150例，年齡＜45歲149例，≥45歲54例。病灶類型:單發(fā)灶150例，多發(fā)灶53例。腫瘤直徑:0.1～0.4 cm 52例，0.5～0.9 cm 104例，≥1.0 cm 47例。合并橋本甲狀腺炎74例；合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫35例。淋巴結(jié)清掃部位:中央?yún)^(qū)193例，中央?yún)^(qū)+頸側(cè)區(qū)10例。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況:陰性113例，陽性90例。

二、方法

本研究病人均根據(jù)術(shù)前評估選擇手術(shù)方法，術(shù)前行甲狀腺和頸部淋巴結(jié)超聲檢查評估頸部淋巴結(jié)狀態(tài)。按照術(shù)前超聲檢查提示的病灶數(shù)目、部位、大小以及術(shù)中冷凍病理結(jié)果，選擇患側(cè)甲狀腺腺葉+峽部切除或甲狀腺全切除，并行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。如術(shù)前頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)穿刺陽性，同時行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃。為保證手術(shù)質(zhì)量一致，所選病例均為主任醫(yī)師手術(shù)。術(shù)后所有病人均接受抑制治療(服用左甲狀腺素鈉補充甲狀腺激素)，定期隨訪。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件進行分析。將數(shù)值型變量轉(zhuǎn)化為分類變量，分析對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響。單因素分析采用皮爾森卡方檢驗(χ2)，多因素分析采用Logistic回歸模型分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況

203例病人中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為44.3%(90例)，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為4.9%(10例)。90例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中，11.1%(10例)為頸側(cè)區(qū)+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，88.9%(80例)僅中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

二、PTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素

單因素分析結(jié)果提示，男性、超聲檢查顯示鈣化、大病灶、多灶性、腫瘤貼近包膜、超重病人的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高(P＜0.05)(見表 1)。多因素分析提示，男性、＜45歲、大病灶、多灶性、腫瘤貼近包膜是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素 (見表2)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率按腫瘤直徑 (0.1～0.4 cm、0.5～0.9 cm、≥1.0 cm)分組，呈逐級提高。

表1 PTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移臨床特征的單因素分析

表2 影響PTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸分析

三、頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤位置特征

10例頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中，腫瘤在上極40%(4例)，中極20%(2例)，彌漫性多發(fā)病灶40%(4例)。

討 論

PTC是甲狀腺癌最常見的病理類型，占所有甲狀腺癌的90%。一般認(rèn)為PTC是低度惡性腫瘤，生物學(xué)行為良好，甚至許多病人長期帶瘤生存，但PTC易發(fā)生及較早發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。大量研究資料顯示頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素[7]。且頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致再次手術(shù)的主要因素。頸部解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，再次手術(shù)會因術(shù)區(qū)粘連導(dǎo)致解剖層次紊亂，增加出血、神經(jīng)損傷、甲狀旁腺功能減退等手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率。因此，分析和掌握PTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素，以評估 PTC病人頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，對選擇合適的頸部淋巴結(jié)清掃方案具有重要臨床價值。

本研究203例病人中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為44.3%(90例)。對PTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素進行單因素分析，結(jié)果顯示，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與男性、超聲檢查顯示鈣化、大病灶、多灶性、腫瘤貼近包膜、超重密切相關(guān)。進一步行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果提示，男性、＜45歲、大病灶，多灶性、腫瘤貼近包膜是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。本研究發(fā)現(xiàn)PTC女性發(fā)病率高，但男性病人易出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.002)，說明PTC的發(fā)病及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有顯著的性別傾向。PTC的TNM分期中，將腫瘤大小作為T分級的重要參考標(biāo)準(zhǔn)，說明腫瘤大小與其侵襲性存在相關(guān)性，可能腫瘤在不斷生長增殖的過程中，其侵襲機制會發(fā)生改變，增加淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率。本研究按照病灶直徑分組，分為0.1～0.4 cm、0.5～0.9 cm、≥1.0 cm組，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為19.2%、45.2%、70.2%，結(jié)果顯示隨著腫瘤體積的增大，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率逐漸升高。單因素分析顯示大病灶易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P＜0.001)。多因素Logistic回歸分析顯示，大病灶是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素(0.5～0.9 cm組OR=3.264，P=0.007；≥1.0 cm 組 OR=7.358，P＜0.001)。腫瘤貼近包膜生長也增加淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤貼近包膜(距離≤1 mm)病例的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(59.8%)遠高于未貼近生長者(32.8%)(P＜0.001)，且是獨立風(fēng)險因素(OR=3.399，P=0.001)。多灶性生長也顯著增加淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。本研究發(fā)現(xiàn)多灶性腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率 (60.4%)遠高于單發(fā)腫瘤 (38.7%)(P=0.006)，且是獨立風(fēng)險因素(OR=2.375，P=0.024)。另外，多因素Logistic回歸分析顯示，＜45歲是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立風(fēng)險因素(OR=3.726，P=0.002)。

近年，肥胖是甲狀腺癌發(fā)生、發(fā)展的危險因素之一，肥胖致使甲狀腺癌發(fā)病風(fēng)險以及侵襲性增加[8]。基礎(chǔ)研究表明，其潛在機制涉及瘦素-Janus激酶2-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3通路[9]。肥胖治療手段，如二甲雙胍可能使肥胖合并甲狀腺癌病人的預(yù)后獲益[10]。本研究納入的肥胖病人較少，以偏瘦(體質(zhì)量指數(shù)＜18.5 kg/m2)、正常[(18.5～23.9)kg/m2]和超重(＞23.9 kg/m2)分組進行單因素分析。結(jié)果顯示超重組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，為56.0%，正常組為37.8%，偏瘦組為35.3%(P=0.037)。但多因素Logistic回歸分析未顯示超重是獨立風(fēng)險因素。目前，諸多研究結(jié)論不一。有支持肥胖是甲狀腺癌發(fā)生或發(fā)展的獨立危險因素[8,11-12]，也有不支持肥胖是危險因素[13-14]，還有報道肥胖僅對于女性PTC是危險因素[15]。這有待進一步納入更多病例，分析肥胖是否為甲狀腺癌發(fā)生、發(fā)展的獨立風(fēng)險因素。

有研究報道，伴鈣化的甲狀腺結(jié)節(jié)惡性病變率達50%[16]，特別是微鈣化，在甲狀腺惡性腫瘤中多見，在PTC中陽性率特別高[17]。其常用于甲狀腺超聲檢查TI-RADS分級，是超聲指標(biāo)中診斷惡性最有效的獨立危險因素[18]。本研究分析鈣化的結(jié)果顯示，203例病人中，5例(2.5%)粗鈣化，12例(5.9%)粗鈣化合并微鈣化，132例(65%)微鈣化，54(26.6%)例無鈣化。因粗鈣化較少，將粗鈣化和微鈣化統(tǒng)一為鈣化，進行統(tǒng)計學(xué)分析。單因素分析結(jié)果顯示，鈣化病例的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(51%)較無鈣化者(25.9%)高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)。目前甲狀腺癌鈣化形成的機制并不清楚。據(jù)研究PTC發(fā)生鈣化可能基于Runx2(為骨特異性轉(zhuǎn)錄因子)調(diào)控產(chǎn)生。Runx2表達活躍促進癌的侵襲和轉(zhuǎn)移，而鈣化可能是Runx2激活的表象[19-20]。另有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖進一步增加PTC合并鈣化的侵襲風(fēng)險[21]。肥胖和甲狀腺癌作為內(nèi)分泌及代謝病的兩種常見疾病，兩者發(fā)病機制的關(guān)聯(lián)有待進一步探索。

另外，本研究10例頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤位于上極者占40%(4例)，中極占20%(2例)，彌漫性多發(fā)病灶占40%(4例)。有學(xué)者提出，病灶位于上極易發(fā)生頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可能是由于上葉獨特的解剖結(jié)構(gòu)，具有豐富的血液供應(yīng)和淋巴引流，且腫瘤細胞可能通過上葉和頸側(cè)區(qū)間存在的淋巴管直接轉(zhuǎn)移到頸側(cè)區(qū)，可能還包括來自鄰近甲狀腺軟骨的持續(xù)物理壓力刺激[22]。本研究頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例較少，有待納入更多的病例進行分析。

綜上所述，年輕、男性、大病灶、多灶性、腫瘤貼近包膜是 PTC的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，超重以及鈣化也可能增加淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。對于存在這些高危臨床特征的病人，建議重視術(shù)前頸部淋巴結(jié)的評估及術(shù)中探查，以指導(dǎo)淋巴結(jié)清掃的術(shù)式選擇，術(shù)后需定期隨訪監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)情況。由于本研究病人偏年輕，＞55歲僅22例，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例，如按55歲年齡分段統(tǒng)計學(xué)分析，可信度可能降低。擬納入更大樣本量的回顧分析，以及多中心、前瞻性研究，并進行以55歲年齡分段的統(tǒng)計學(xué)分析，以獲得更準(zhǔn)確的結(jié)論指導(dǎo)臨床工作。