汪麗娜，肖 勇

（1江蘇醫(yī)藥職業(yè)學(xué)院，江蘇鹽城 224005；2鹽城市第一人民醫(yī)院影像科）

最新統(tǒng)計(jì)顯示，我國(guó)成人糖尿病發(fā)病率高達(dá)12.8%[1]，糖尿病并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。神經(jīng)病變是糖尿病較常見(jiàn)的并發(fā)癥，16%～26%伴有神經(jīng)痛癥狀的糖尿病患者被診斷為糖尿病痛性神經(jīng)病變（painful diabetic neuropathy，PDN）。PDN以雙側(cè)肢體遠(yuǎn)端自發(fā)性疼痛為最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，部分患者伴有痛覺(jué)過(guò)敏。疼痛常在夜間發(fā)作，嚴(yán)重影響睡眠。因長(zhǎng)期慢性疼痛，超過(guò)三分之二PDN患者伴有不同程度焦慮、抑郁等精神癥狀[2]。PDN致病機(jī)理尚未完全闡明，早期研究認(rèn)為PDN僅限于周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)，隨著研究的深入，越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為PDN的發(fā)生發(fā)展可能累及整個(gè)痛覺(jué)傳導(dǎo)通路，尤其是大腦中樞[3]。丘腦是腦內(nèi)最重要的感覺(jué)傳導(dǎo)中轉(zhuǎn)站，參與除嗅覺(jué)外的全部感覺(jué)傳導(dǎo)通路。本研究選擇鹽城市第一人民醫(yī)院2018年12月—2021年6月診治的18例PDN患者，利用氫質(zhì)子磁共振波譜（1H-magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）技術(shù)評(píng)估PDN患者丘腦代謝變化特點(diǎn)，分析與臨床疼痛評(píng)分的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 PDN患者18例（PDN組），其中男性10例，女性8例，年齡53～61歲，平均57.11±5.14歲。選取同期無(wú)周?chē)窠?jīng)病變的2型糖尿病患者21例（T2DM組），其中男性11例，女性10例，年齡53～64歲，平均58.07±10.11歲。同期健康志愿者20例作為正常對(duì)照（HC組），其中男性10例，女性10例，年齡48～65歲，平均56.14±13.41歲。三組性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。PDN組納入標(biāo)準(zhǔn):（1）符合美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）糖尿病病程≥1年；（3）主訴雙側(cè)肢體遠(yuǎn)端自發(fā)性疼痛感、痛覺(jué)過(guò)敏以及異常疼痛等癥狀；（4）脛神經(jīng)和（或）腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降（＜45 m/s）；（5）多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)（Toronto clinical scoring system，TCSS）評(píng)分≥6分，利茲神經(jīng)病理性癥狀和體征評(píng)估（Leeds assessment of neuropathic symptoms and signs，LANSS）評(píng)分≥12分；（6）除外可能導(dǎo)致患者疼痛的其他疾病。T2DM組納入標(biāo)準(zhǔn):（1）符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病病程≥1年；（2）無(wú)周?chē)窠?jīng)癥狀及體征；（3）脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常（≥45 m/s）；（4）TCSS評(píng)分≤5。所有入組人員均為右利手，排除標(biāo)準(zhǔn):（1）腦內(nèi)器質(zhì)性病變，如腦腫瘤、腦梗塞、出血或血管畸形等；（2）既往有癲癇、腦外傷及顱腦手術(shù)史；（3）既往有精神疾病或精神類(lèi)藥物服用史；（4）全身嚴(yán)重器質(zhì)性疾病或腫瘤史；（5）中、重度高血壓（收縮壓≥160 mmHg或舒張壓≥100 mmHg），高血脂癥；（6）存在磁共振禁忌證。本研究經(jīng)鹽城市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入組人員簽署知情同意書(shū)。

1.2 相關(guān)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) （1）TCSS評(píng)分:①神經(jīng)癥狀測(cè)試評(píng)分:包括下肢麻木、乏力、疼痛、針刺感、行走不穩(wěn)及上肢類(lèi)似感覺(jué)6項(xiàng)癥狀，每項(xiàng)癥狀計(jì)1分，共6分；②神經(jīng)反射測(cè)試評(píng)分:雙側(cè)踝反射和膝反射，一側(cè)減弱計(jì)1分，消失計(jì)2分，共8分；③感覺(jué)功能檢查評(píng)分:檢查右手拇指痛、溫、觸覺(jué)以及振動(dòng)覺(jué)和位置覺(jué)，一項(xiàng)異常計(jì)1分，共5分。TCSS評(píng)分總分19分，參照PERKINS等[4]分級(jí)方法，0～5分正常，6～8分輕度異常，9～11分中度異常，12～19分為重度異常。（2）LANSS評(píng)分:①疼痛問(wèn)卷調(diào)查:主要詢(xún)問(wèn)患者最近1周對(duì)自身疼痛的描述，共5個(gè)條目，包含皮膚疼痛感覺(jué)異常、疼痛部位皮膚外表異常、疼痛部位皮膚是否有觸覺(jué)異常、無(wú)外力且靜止不動(dòng)時(shí)是否會(huì)有突發(fā)疼痛以及是否感覺(jué)疼痛部位的皮膚溫感異常，分值依次為5分、5分、3分、2分、1分?；颊咛弁疵枋雠c條目?jī)?nèi)容一致，即計(jì)該項(xiàng)分值，不一致計(jì)0分；②疼痛感覺(jué)測(cè)試:包含疼痛區(qū)皮膚痛覺(jué)異常和疼痛閾值改變兩部分，分值分別為5分、3分，計(jì)分原則同前項(xiàng)。LANSS評(píng)分總分24分，評(píng)分≥12分為神經(jīng)性疼痛，評(píng)分＜12分為傷害性疼痛。（3）視覺(jué)模擬評(píng)分（visual analogue scale，VAS）:在紙上劃一條10 cm橫線(xiàn)，橫線(xiàn)最左端為0分，表示無(wú)痛，最右端為10分，表示劇痛。讓患者根據(jù)自我疼痛的感受在橫線(xiàn)上劃一記號(hào)，表示疼痛的程度。

1.3 神經(jīng)傳導(dǎo)速度測(cè)定 保持檢查室內(nèi)安靜，室溫25℃，皮溫30℃左右，被檢者檢測(cè)前安靜休息15分鐘，采用美國(guó)凱威Sierra Wave四通道機(jī)電誘發(fā)電位儀進(jìn)行脛神經(jīng)及腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度測(cè)定。

1.4 MRI圖像采集及數(shù)據(jù)處理 采用Siemens Skyra 3.0T超導(dǎo)磁共振掃描儀，20通道相控陣頭頸聯(lián)合線(xiàn)圈。先行軸位T2FLAIR掃描以排除腦內(nèi)器質(zhì)性病變，再行MRS采集。T2FLAIR序列參數(shù):重復(fù)時(shí)間（TR）6 000 ms，回波時(shí)間（TE）99 ms，帶寬（Hz/pixel）271，視野（FOV）250 mm×250 mm，矩陣128×160，層厚5.0 mm，層間距1 mm，層數(shù)21，激勵(lì)次數(shù)（NEX）1，掃描時(shí)間1分2秒。MRS掃描:選擇丘腦最大截面，確保感興趣區(qū)（ROI）在軸位、矢狀位和冠狀位3個(gè)方位均位于丘腦內(nèi)。掃描參數(shù):體素大小18×18×18 mm，TR 1 600 ms，TE 135 ms，在ROI左右（R/L）、前后（A/P）、上下（S/I）設(shè)置飽和帶，雙側(cè)丘腦波譜采集時(shí)間共3分10秒。MRS數(shù)據(jù)處理:在西門(mén)子后處理工作站應(yīng)用Spectroview軟件包打開(kāi)MRS原始數(shù)據(jù)進(jìn)行后處理，選擇代謝物包括氮-乙酰天門(mén)冬氨酸（NAA）、膽堿化合物（Cho）以及肌酸（Cr），記錄NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr比值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Spearman相關(guān)分析評(píng)估丘腦NAA/Cr、NAA/Cho與臨床疼痛評(píng)分間的相關(guān)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組丘腦NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr比值比較 與HC組比較，T2DM組、PDN組丘腦NAA/Cr、NAA/Cho比值均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。三組間Cho/Cr比值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），同組內(nèi)左、右側(cè)丘腦NAA/Cr、NAA/Cho比值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 各組丘腦NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr比值比較

2.2 PDN組丘腦NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr與疼痛評(píng)分相關(guān)性 Spearman相關(guān)分析顯示，PDN組兩側(cè)丘腦NAA/Cr、NAA/Cho比值與TCSS、LANSS、VAS評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），PDN組兩側(cè)丘腦Cho/Cr比值與TCSS、LANSS、VAS測(cè)試評(píng)分均無(wú)明顯相關(guān)性（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 PDN組丘腦NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr與疼痛評(píng)分相關(guān)性 r值

3 討 論

3.1 PDN患者丘腦代謝變化特點(diǎn)及意義 丘腦是肢體感覺(jué)與大腦皮層間傳導(dǎo)的中轉(zhuǎn)站，肢體感覺(jué)信號(hào)經(jīng)脊髓神經(jīng)纖維上行至丘腦后部，神經(jīng)換元后再投射到大腦感覺(jué)皮層，因此，丘腦在感覺(jué)處理和信號(hào)調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用[5]。1H-MRS是一項(xiàng)實(shí)現(xiàn)活體無(wú)創(chuàng)檢測(cè)組織內(nèi)特定代謝物濃度的技術(shù)，NAA被認(rèn)為是反映神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能的指標(biāo)，NAA峰是正常腦組織譜線(xiàn)中最高峰，也是1H-MRS檢測(cè)最敏感的代謝物之一。由于1H-MRS具有常規(guī)影像學(xué)檢查不具備的高敏感度，已廣泛用于多種疾病診斷[6-7]。本研究T2DM組患者雙側(cè)丘腦磁共振常規(guī)序列未檢出異常信號(hào)改變，但1H-MRS檢測(cè)顯示，T2DM組丘腦NAA/Cr、NAA/Cho比值較HC組降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。糖尿病患者腦部長(zhǎng)期受高血糖影響，腦組織內(nèi)持續(xù)存在無(wú)氧糖酵解致使乳酸堆積，與本研究中大部分糖尿病患者雙側(cè)丘腦1H-MRS譜線(xiàn)中出現(xiàn)乳酸峰相一致。隨著糖尿病病程進(jìn)展，血腦屏障進(jìn)一步破壞，腦損害程度逐漸加重[8]。丘腦為腦深部灰質(zhì)核團(tuán)，對(duì)缺血缺氧尤為敏感。本研究結(jié)果顯示，與T2DM組比較，PDN組患者丘腦NAA/Cr、NAA/Cho比值下降更明顯，提示丘腦神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能損害。既往研究證實(shí)，PDN患者丘腦灰質(zhì)體積以及丘腦與大腦皮層的連接減少，導(dǎo)致中樞疼痛反饋系統(tǒng)功能受損，這可能是患者痛覺(jué)過(guò)敏的原因之一[9-10]。

有研究顯示，選擇不同回波時(shí)間（TE），1H-MRS檢測(cè)結(jié)果不同。一項(xiàng)關(guān)于1型糖尿病的研究發(fā)現(xiàn)，波譜采集選擇較長(zhǎng)TE時(shí)，伴有周?chē)窠?jīng)病變組（8例）與不伴周?chē)窠?jīng)病變組（10例）丘腦NAA/Cr比值存在顯著差異，而選擇較短TE時(shí)兩組丘腦NAA/Cr比值無(wú)顯著差異[11]。本研究采集TE時(shí)間為135 ms，未作短TE波譜采集。HANSEN等[12]一項(xiàng)大樣本研究發(fā)現(xiàn)，PDN組丘腦NAA/Cho比值高于不伴肢體疼痛糖尿病組。SELVARAJAH等[13]關(guān)于糖尿病丘腦磁共振灌注成像（PWI）研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病小血管病變患者大腦整體灌注降低，相較于無(wú)癥狀2型糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者，PDN患者丘腦灌注增加，丘腦灌注增加可能利于保護(hù)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能。而SORENSEN等[14]小樣本研究發(fā)現(xiàn)，PDN患者丘腦NAA/Cr比值低于無(wú)癥狀2型糖尿病周?chē)窠?jīng)病變組以及HC組。這些研究結(jié)果的不一致可能源于樣本量和波譜采集技術(shù)參數(shù)的差異。

3.2 PDN患者丘腦1H-MRS檢測(cè)參數(shù)與臨床疼痛評(píng)分相關(guān)性 疼痛感覺(jué)受患者主觀(guān)因素影響較大，難以準(zhǔn)確評(píng)估疼痛程度和治療效果。臨床上對(duì)糖尿病引起的疼痛有多種評(píng)估方法，除了本研究采納的TCSS、LANSS、VRS評(píng)分外，還有神經(jīng)癥狀評(píng)分表（NTSS-6）、密西根糖尿病性周?chē)窠?jīng)病變?cè)u(píng)分表（MDNS）及臨床癥狀積分量表（CSIT）等，各方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，目前尚無(wú)評(píng)估PDN病情的“金標(biāo)準(zhǔn)”[15]。本研究采用目前臨床應(yīng)用較為廣泛的3種測(cè)試方法，用于PDN患者篩查和疼痛程度評(píng)估。本研究PDN組均為伴有疼痛癥狀的糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者，TCSS測(cè)試顯示，2例為輕度，10例為中度，6例為重度，其中以中、重度為主。已證實(shí)LANSS測(cè)試診斷神經(jīng)性疼痛的靈敏度較高，但不建議用作糖尿病周?chē)窠?jīng)病變?cè)u(píng)估的主要依據(jù)[16]。本研究中使用LANSS測(cè)試排除非神經(jīng)性疼痛患者。VAS評(píng)分操作簡(jiǎn)單，結(jié)果相對(duì)客觀(guān)，判斷疼痛的治療效果尤為敏感[17]，評(píng)分0～2分為優(yōu)，3～5分為良，6～8分為可，＞8分為差。本研究18例PDN患者中2例為良，11例為可，5例為差，其結(jié)果與TCSS測(cè)試基本一致。

CHANG等[18]1H-MRS研究發(fā)現(xiàn)，多病因引起的慢性疼痛患者丘腦NAA/Cr下降。糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者丘腦NAA/Cr下降程度與周?chē)窠?jīng)病變嚴(yán)重程度相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，PDN患者丘腦NAA/Cr、NAA/Cho比值與TCSS、LANSS、VAS評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)，其中與TCSS評(píng)分相關(guān)度最高，NAA/Cr、NAA/Cho比值下降的幅度越大，疼痛評(píng)分越高。推測(cè)長(zhǎng)期慢性疼痛可能導(dǎo)致丘腦神經(jīng)元功能損害，從而影響丘腦與感覺(jué)皮層的疼痛反饋機(jī)制，丘腦損害的持續(xù)進(jìn)展又進(jìn)一步加重疼痛，也許這就是PDN患者痛覺(jué)產(chǎn)生的中樞機(jī)制之一。

綜上所述，1H-MRS可無(wú)創(chuàng)檢測(cè)2型糖尿病患者丘腦代謝異常，NAA/Cr、NAA/Cho比值有望作為衡量PDN患者疼痛程度的影像學(xué)指標(biāo)。本研究存在一定局限，樣本量較少，1H-MRS圖像采集僅取部分丘腦，檢測(cè)結(jié)果能否反映整個(gè)丘腦的代謝特征有待于以后大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。