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        一種經(jīng)濟(jì)有效的制備2,4,5-三氟苯乙酸的新方法

        2022-03-11 12:19:48李秀珍
        浙江化工 2022年2期
        關(guān)鍵詞:苯乙酸親核丙二酸

        李秀珍

        (福建潤(rùn)華化工有限公司,福建 南平 354003)

        西他列?。⊿itagliptin)是世界上第一種二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑,由默克公司研發(fā)生產(chǎn),于2006 年10 月在美國(guó)批準(zhǔn)上市。二肽基肽酶-4抑制劑用于治療糖尿病,尤其是非胰島素依賴型(Ⅱ)糖尿病[1]。2,4,5-三氟苯乙酸是合成二肽基肽酶-4 抑制劑的重要中間體[2]。另外,2,4,5-三氟苯乙酸也是合成新型含氟除草劑的重要中間體。現(xiàn)有的2,4,5-三氟苯乙酸合成工藝路線,主要是以2,4,5-三氟溴苯或者1,2,4-三氟苯為起始原料。

        ⑴以2,4,5-三氟溴苯為原料:與格式試劑異丙基氯化鎂反應(yīng),再經(jīng)催化氧化得到目標(biāo)產(chǎn)物[3-4];或者在氯化亞銅存在下與丙二酸二乙酯縮合再進(jìn)一步水解得目標(biāo)產(chǎn)物[5]。

        ⑵以1,2,4-三氟苯為原料:與多聚甲醛進(jìn)行氯甲基化反應(yīng),再經(jīng)氰化和水解反應(yīng)得到終產(chǎn)物[6-8];或者氯甲基化產(chǎn)物在催化劑作用下,與一氧化碳或者二氧化碳進(jìn)行羰基化反應(yīng),得到終產(chǎn)物[9-10]。

        這些傳統(tǒng)的工藝路線存在操作繁瑣、催化劑價(jià)格昂貴、污染嚴(yán)重等問(wèn)題,均不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

        本文以價(jià)廉易得的2,3,5,6-四氟對(duì)苯二甲酸二乙酯和氰乙酸乙酯或丙二酸二乙酯為原料,經(jīng)過(guò)親核取代、水解和脫羧三步反應(yīng),得到目標(biāo)產(chǎn)物。合成路線見圖1。

        圖1 2,4,5-三氟苯乙酸合成路線圖Fig.1 Synthetic route of 2,4,5-trifluorophenylacetic acid

        1 實(shí)驗(yàn)部分

        1.1 主要儀器和試劑

        儀器:S-40 型恒速攪拌器(上海申勝生物技術(shù)有限公司);ZNHW-II 型精密電子控制儀、SHB-IIIA 型循環(huán)水式多用真空泵(杭州大衛(wèi)科教儀器有限公司);JJ2000 型精密電子天平(常熟市雙杰測(cè)試儀器廠);GS1L 型高壓反應(yīng)釜(威海市正威機(jī)械設(shè)備有限公司);WRS-2 型微機(jī)熔點(diǎn)儀(上海易測(cè)儀器設(shè)備有限公司);DZF-6020 型真空干燥箱(上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司);Nicolet IS50 型紅外色譜儀(美國(guó)尼高力儀器公司);LC-20A 型島津高效液相色譜儀(日本島津科技有限公司);Advance DMX 400 型核磁共振儀(德國(guó)Bruker 公司,400 MHz,TMS 為內(nèi)標(biāo))。

        試劑:2,3,5,6-四氟對(duì)苯二甲酸二乙酯(自制,HPLC 含量:99.5%(面積歸一法));丙二酸二乙酯(99.5%,天津市大茂化學(xué)試劑廠);氰乙酸乙酯(99.5%,常州康瑞化工有限公司);其他試劑均為市售化學(xué)純或分析純,并按要求進(jìn)行純化和干燥處理。

        1.2 合成方法

        1.2.1 親核取代反應(yīng)

        方法一:將300 g DMF、47.7 g 碳酸鈉、62.5 g丙二酸二乙酯加入到1000 mL 配有電動(dòng)攪拌、溫度計(jì)、回流冷凝管和恒壓滴液漏斗的四口反應(yīng)瓶中,加熱至40 ℃開始滴加88.3 g 2,3,5,6-四氟對(duì)苯二甲酸二乙酯,滴加完畢升溫到120 ℃,保持120 ℃繼續(xù)反應(yīng)24 h。反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)液冷卻至室溫,過(guò)濾,濾餅用DMF 洗滌,洗滌液合并至濾液。濾液用30%硫酸調(diào)pH 至5,減壓回收DMF和過(guò)量丙二酸二乙酯,室溫下加入二氯甲烷300 g,用水洗滌兩次,有機(jī)相回收溶劑后,得油狀物127.7 g。

        方法二:親核取代試劑為氰乙酸乙酯,用量為44.1 g,其他物質(zhì)投料質(zhì)量和后處理同上,最后得油狀物112.7 g。

        1.2.2 水解反應(yīng)

        將親核取代反應(yīng)所得油狀物加入1000 mL反應(yīng)瓶中,加入400 g 15%氫氧化鈉溶液,升溫至90 ℃,反應(yīng)8 h。反應(yīng)結(jié)束后,反應(yīng)液冷卻至室溫,用30%的硫酸調(diào)至pH=1.0~2.0。

        1.2.3 脫羧反應(yīng)

        將水解反應(yīng)所得反應(yīng)液加入1000 mL 高壓釜中,升溫至190 ℃,反應(yīng)18 h,冷卻,過(guò)濾得粗產(chǎn)品,經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶,得2,4,5-三氟苯乙酸52.9 g,總產(chǎn)率:92.8%,純度:99.3%(HPLC 測(cè)得)。熔點(diǎn):123.9 ℃~124.3 ℃(文獻(xiàn)值[11]:123 ℃~124 ℃)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ:12.62(s,1H,COOH),7.52(t,J=8.5 Hz,1H,CH),7.49(s,J=8.5 Hz,1H,CH),3.63(d,J=7.5 Hz,2H,CH2)。13C NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ:171.52 (s,COOH),15 6.36(ddd,1H,CHCFC),148.65(m,1H,CHCFCF),145.96(ddd,1H,CHCFCF),120.10 (dd,1H,CFCHC),119.97 (t,1H,CHCCF),105.99(dd,1H,CFCHCF),33.90(d,CH2)。19F NMR(400 MHz,CDCl3) δ:-144.19~-144.09(dd,1F),-136.51~-136.44(dd,1F),-118.08~-118.03(dd,1F)。IR(KBr,max/cm-1):3093,3060,2947,2879,2839,1697,1436,1519。

        2 結(jié)果和討論

        2.1 親核取代反應(yīng)的條件優(yōu)化

        2.1.1 固體堿的選擇

        丙二酸二乙酯是合成取代乙酸或其他羧酸常用的試劑,由于兩個(gè)羧基的吸電子作用,使其具有活潑亞甲基;同理,氰乙酸乙酯由于一個(gè)氰基和一個(gè)羧基的吸電子作用,也使其具有了活潑亞甲基。因而兩者都可以在堿作用下形成碳負(fù)離子成為親核基團(tuán),進(jìn)而發(fā)生親核取代反應(yīng)。2,3,5,6-四氟對(duì)苯二甲酸二乙酯由于含有四個(gè)氟原子和兩個(gè)乙氧羰基基團(tuán),具有較強(qiáng)的吸電子基團(tuán),很容易和親核試劑發(fā)生親核取代反應(yīng),即在堿的作用下,丙二酸二乙酯或氰乙酸乙酯易與2,3,5,6-四氟對(duì)苯二甲酸二乙酯發(fā)生親核取代反應(yīng)。

        在選擇堿和丙二酸二乙酯或氰乙酸乙酯反應(yīng)時(shí),其活潑亞甲基脫去H 和堿結(jié)合形成碳負(fù)離子成為親核基團(tuán)。如果選用NaOH、KOH 等,由于其堿性太強(qiáng),會(huì)促使少量丙二酸二乙酯水解從而影響反應(yīng)的進(jìn)行;如果選用NaHCO3、KHCO3等堿式鹽,則堿度相對(duì)較弱,不足以引發(fā)反應(yīng)的進(jìn)行。因而選用Na2CO3、K2CO3的堿式鹽,兩者效果基本相同;而從生產(chǎn)成本考慮,選擇較為經(jīng)濟(jì)的Na2CO3作為親核反應(yīng)的堿試劑。

        2.1.2 固體堿的用量?jī)?yōu)化

        在相同的反應(yīng)條件下,考察了固體堿Na2CO3的用量對(duì)反應(yīng)的影響。結(jié)果見表1。

        表1 固體堿Na2CO3 用量對(duì)產(chǎn)率的影響Tab.1 Effect of the amount of solid alkali Na2CO3 on the reaction yield

        實(shí)驗(yàn)表明,固體堿Na2CO3用量越多,反應(yīng)時(shí)間越短,目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率越高。但固體堿Na2CO3用量在1.5 eq 以上時(shí),產(chǎn)率增高并不明顯。綜合反應(yīng)時(shí)間、生產(chǎn)能耗以及目標(biāo)產(chǎn)物收率情況,選擇固體堿Na2CO3與2,3,5,6-四氟對(duì)苯二甲酸二乙酯的摩爾比為1:1.5。

        2.2 水解反應(yīng)過(guò)程中堿濃度的優(yōu)化

        在相同的反應(yīng)條件下,考察了NaOH 的濃度對(duì)反應(yīng)的影響。其結(jié)果見表2。

        表2 NaOH 濃度對(duì)產(chǎn)率的影響Tab.2 Effect of the concentration of NaOH on the reaction yield

        實(shí)驗(yàn)表明,液堿NaOH 濃度增大,反應(yīng)時(shí)間縮短;當(dāng)堿濃度增大到20%時(shí),目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率反而降低。分析原因:堿濃度過(guò)大,會(huì)使苯環(huán)上的氟被羥基所取代,產(chǎn)生過(guò)多的副產(chǎn)物。由于工業(yè)化生產(chǎn)要求低能耗,故水解反應(yīng)中最佳堿濃度選擇15%。

        3 結(jié)論

        本文建立了以2,3,5,6-四氟對(duì)苯二甲酸二乙酯和丙二酸二乙酯或氰乙酸乙酯為起始原料,經(jīng)親核取代、水解、脫羧三步反應(yīng)得到高純度2,4,5-三氟苯乙酸的新方法,并對(duì)合成條件進(jìn)行了優(yōu)化。該合成方法具有操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)率較高、綠色環(huán)保、原料廉價(jià)易得等特點(diǎn),適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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