陳寶君，王良，嚴哲，童翾，王開宇，肖鳴，黃鑫，張琪佳，張啟明，張凌凱，李德才，項燦宏

（1.青海大學研究生院，青海西寧810000；2.北京清華長庚醫(yī)院肝膽胰中心，北京102218；3.青海大學附屬醫(yī)院肝膽胰外科，青海西寧810000）

門靜脈血栓（portal vein thrombosis，PVT） 是指產生于門靜脈系統(tǒng)和（或）其分支的血栓[1]，是腹部手術后需警惕的嚴重并發(fā)癥之一。以往的研究多聚焦在肝移植、脾切除和胰腺術后，近年來，肝切除術后PVT 開始在臨床上引起注意，它通常起源于手術操作區(qū)域[2]。肝切除術后急性與慢性PVT 是同一疾病的連續(xù)階段[3]，有研究[4-5]提出術后30 d 內發(fā)生的為急性PVT，也有文獻[3,6]將PVT 發(fā)生后，門靜脈沒有形成側支循環(huán)定義為急性PVT。其發(fā)病隱匿，臨床表現不典型，早期診斷困難，然而病情進展迅速，若無及時干預血栓會沿著門靜脈系統(tǒng)蔓延擴展，入肝血流急劇減少，可能導致肝衰竭、腸道瘀血壞死、多器官功能衰竭等嚴重的并發(fā)癥甚至死亡，且目前尚未形成診療共識。

筆者以（“肝切除”或“肝臟術后”） 和（“門靜脈血栓”或“血栓”）為關鍵詞在中國知網、維普和萬方數據庫檢索中文文獻，以“hepatectomy” OR “hepatic resection” OR “hepatic surgery” OR “l(fā)iver,resection” OR “l(fā)iver,surgery”AND “portal vein” OR “portal,vein” AND“thrombosis” 為 關 鍵 詞 在 Web of Science、ScienceDirect、Springer、PubMed、Medline、Wiley Online Library 和Ovid 等數據庫檢索英文文獻，發(fā)現國內外報道的肝切除術后PVT 的發(fā)生率和病死率存在較大差異（表1），國內的文獻報道較少，發(fā)生率為0.21%～24.72%，病死率高達50%以上，大部分死于肝衰竭；國外，尤其是日本學者的研究較多，發(fā)生率為2.1%～20.0%，病死率低于10%，甚至沒有死亡病例。對比發(fā)現，國內對肝切除術后PVT 的預防和診療還需進一步規(guī)范，以提高患者存活率，改善患者預后?，F對肝切除術后PVT的病因、臨床表現、診斷、治療、預防和預后進行探索和研究。

表1 國內外關于肝切除術后PVT形成的文獻報道Table 1 Chinese and foreign literature on PVT after hepatectomy

1 病因

肝切除術后PVT 發(fā)生的危險因素包括非手術因素和手術因素。非手術因素包括術前存在肝硬化[2,23]、肝細胞癌[13]、高齡（＞70 歲）[20]和D-二聚體升高[8,23]等；手術因素包括：術中頻繁的肝門阻斷和長時間的肝門阻斷[2,14,18-19,22,24]、合并門靜脈重建[16,18,21,25-26]、右三肝或右半肝切除[14-15]、大范圍肝切除[2,14,20]、尾狀葉切除[15]、合并脾切除[15]、手術時間長[2,13-14]、膽汁漏[2,15]、合并肝外膽管切除[15]等。肝切除術后PVT 形成與門靜脈高壓、血流緩慢、手術導致血管內皮損傷、凝血功能紊亂等多方面因素相關[27]。據報道[28]，70%的肝硬化患者術前即存在血栓形成傾向。術中行肝門阻斷會損傷血管內皮細胞，使內皮下膠原暴露，促使PVT 形成[24]，Onda 等[2]發(fā)現，肝切除術中行選擇性或全肝門間斷性阻斷（阻斷15 min，再灌注5 min，重復進行），總阻斷時間超過75 min 是PVT 形成的獨立危險因素。Miyazaki 等[16]發(fā)現肝膽胰手術合并不同的門靜脈重建術式，術后PVT 發(fā)生率有顯著差異（P＜0.05）。右側肝切除術后PVT 發(fā)生率高，與術后殘肝體積小、腹腔內位置不固定，導致門靜脈扭曲、血流瘀滯有關[16,20]，術后超聲監(jiān)測門靜脈血流速度＜15 cm/s 是預測PVT 發(fā)生的獨立危險因素[29-30]。Cao 等[21]研究顯示術后門靜脈夾角＜100°；殘余肝內門靜脈直徑＜5.77 mm 是PVT 發(fā)生的危險因素（圖1），而Uchida 等[19]進行同樣的研究顯示術后門靜脈夾角＜90°；殘余肝內門靜脈與門靜脈主干直徑比＜45%是PVT 形成的危險因素，這些研究解釋了術后門靜脈扭曲導致PVT 發(fā)生，但兩者的研究都受限于病例數量，無法得出一致臨界值。手術時間越長，肝缺血和門靜脈受牽拉的時間越久，也增加了腹腔感染的機會，手術時間超過360～430 min 是PVT 形成的獨立危險因素[2,13]。有報道[31]稱多次手術增加了腹腔感染的機會，從而導致術后PVT 形成。

圖1 肝切除術前及術后門靜脈夾角A：術前門靜脈夾角；B：右半肝切除術后門靜脈夾角（改畫自Cao，等[21]）Figure 1 The portal vein angle before and after hepatectomyA:The portal vein angle before surgery;B:The portal vein angle after right hepatectomy(adapted from Cao,et al.[21])

2 診斷

肝切除術后PVT 平均在術后第7 天被發(fā)現[12,20,22,24,32]，患者無任何癥狀體征或臨床表現缺乏特異性，常不能引起臨床醫(yī)生的重視。Kuboki等[15]總結急性肝切除術后25 例PVT 患者顯示：20.0%無癥狀，80.0%出現發(fā)熱，60.0%出現腹痛、腹脹等癥狀，32.0%的患者出現肝衰竭。Onda 等[2]目前最大樣本量的研究發(fā)現，肝切除術后42.0%（n=24）的PVT 患者無任何癥狀，主要由術后影像學檢查發(fā)現。Takata 等[22]對13 例肝切除術后PVT 患者的研究顯示，62.0% 的PVT 患者無任何癥狀，38.0%的患者出現Clavien‐Dindo 1～2 級與PVT 相關的腹水，無Clavien‐Dindo 3 級以上的并發(fā)癥。Okuno等[23]發(fā)現肝切除術后100%的PVT 患者（n=19）無任何癥狀體征，全部由術后第7 天腹部增強CT 確診。因此，單純依靠臨床表現診斷PVT 不具備可行性。術后D-二聚體明顯變化[8,15,22-23]和肝功能指標丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST） 和膽紅素等好轉過程中突然急劇惡化[9,11-12]提示PVT 形成，但在某些病例中會有延遲，僅通過實驗室檢驗診斷PVT 可能會錯失最佳治療時機。

肝切除術后PVT 主要通過影像學檢查確診（圖2）。超聲對PVT 的敏感度為89.0%，特異度為92.0%[33]，但研究發(fā)現超聲對肝切除術后PVT 的診斷易受腹部手術的影響，如腸氣的干擾、解剖位置的改變等，其敏感度僅為56%[15]，相比之下，腹部增強CT 具有較高的敏感度（90.0%） 和特異度（99.0%）[34]，因此在臨床高度懷疑PVT 而超聲檢查陰性時，應立即行增強CT 檢查。超聲和CT 檢查并不能發(fā)現所有的PVT，文獻[22]報道即使術后超聲或CT 未發(fā)現PVT，增強CT 顯示有肝壞死表現，也應按PVT 處理。磁共振血管成像受到費用和耗時的限制，不適合應用于術后急性PVT 形成檢查。門靜脈造影是診斷PVT 的金標準，現已不作為常規(guī)檢查，但其可在確診后同期行溶栓治療。對于肝癌肝切除術后PVT 形成，影像學上須與腫瘤復發(fā)導致的門靜脈癌栓相鑒別[35]。為了在肝切除術后盡早診斷PVT，Kuboki 等[15]建議術后每日超聲監(jiān)測門靜脈血流直至術后第3 天或更久，術后第7 天復查腹部增強CT 篩查；Onda 等[2,14]建議肝切除術后第7 天常規(guī)行增強CT 檢查以篩查PVT，而不是出現肝功能異常的臨床表現后才進行CT 檢查[36]。

圖2 69歲女性肝門部膽管癌患者，行右半肝聯合胰十二指腸切除，術中行門靜脈重建，術后第9天增強CT提示PVT（圖片來自北京清華長庚醫(yī)院收治的1例急性肝切除術后PVT患者的術中照片和術后CT圖像）Figure 2 A 69-year-old women with hilar cholangiocarcinoma undergoing right hepatectomy and pancreaticoduodenectomy with intraoperative portal vein reconstruction and the Enhanced CT showing PVT(from the intraoperative photos and postoperative CT images of a patient with acute PVT after hepatectomy in Beijing Tsinghua Changgung Hospital)

3 治療和預后

肝切除術后PVT 患者的預后差異很大，從血栓完全消失到血栓沿門靜脈系統(tǒng)蔓延直至死亡。在未接受任何治療的患者自然病程中，48.0%的患者PVT 蔓延擴大，可導致腸系膜缺血、腸梗死、膿毒癥和消化道大出血而危及生命，45.0%的患者臨床癥狀自發(fā)改善，7.0%的患者血栓長期穩(wěn)定[14]。肝切除術后PVT 的治療目標為清除血栓、門靜脈再通和阻止血栓蔓延，其主要治療方式包括：抗凝、溶栓和手術等，主要依靠經驗進行個體化治療?？偨Y抗凝治療對于肝切除術后PVT 的再通率和并發(fā)癥發(fā)生率的文獻報道（表2），抗凝治療有較好的有效性和安全性，由于部分再通的門靜脈有血栓復發(fā)的風險，文獻認為抗凝時間至少3 個月，對于有血栓形成遺傳傾向的患者，抗凝時間至少6 個月，甚至需要終身抗凝[3,37]。但文獻中抗凝方案不一，而且小的PVT 無需抗凝即可自發(fā)消退，這些因素限制了研究結果的可靠性，因此需要更大樣本量的研究來驗證抗凝治療的價值。目前尚無肝切除術后PVT 溶栓治療價值及時機方面的研究，肝切除術后PVT 的溶栓治療只見于極少數的病例報道。Kuboki 等[15]比較了抗凝治療和手術治療的療效，對于肝切除術后5 d 及以內發(fā)生的新鮮血栓，手術取栓門靜脈再通率顯著高于抗凝治療[100% （n=7）vs.80.0% （n=4），P=0.013]；但對術后6 d 及以后發(fā)生的血栓，手術取栓效果較差[50.0%（n=2）vs.88.9%（n=9），P=0.891]，此時建議首選抗凝治療。Miyazaki 等[16]的研究同樣證實，肝切除術后3 d 以內比5 d 以后施行手術能更有效地恢復門靜脈血流[83.3% （5/6）vs.0 （0/3），P＜0.02]。血栓機械抽吸和血管球囊擴張也被用于PVT的治療[38-39]，Woo 等[40]總結了數例肝移植后使用介入技術（包括溶栓、球囊擴張、機械抽吸等）治療PVT 的病例，提示效果良好，但尚無應用于肝切除術后的文獻報道。

表2 關于肝切除術后PVT抗凝治療的文獻報道Table 2 Reports about the anticoagulant therapy for PVT after hepatectomy

Han 等[18]提出肝切除術后PVT 患者只要沒有抗凝禁忌證應立即開始抗凝治療，對于合并門靜脈重建的患者，應先手術取栓，然后抗凝治療。Onda 等[2]提出了以PVT 分類（圖3）為導向的新治療策略，建議門靜脈外周和主干1 級血栓僅觀察即可，門靜脈主干2 級和肝門部血栓行抗凝治療，門靜脈主干3 級血栓行血栓切除術，該治療策略在其研究中顯示較高的血栓清除率（91.0%）?？偨Y目前已有的研究結果，對于肝切除術后早期（3～5 d內）發(fā)現的門靜脈主干完全或接近完全阻塞的PVT患者，多項研究已形成基本共識，即立即手術取栓，結合抗凝和/或溶栓治療；而對于術后較晚期（3～5 d 后）發(fā)現的患者，一般手術取栓效果不佳，建議采取抗凝、溶栓等治療方式；門靜脈主干未完全阻塞的PVT 患者，可暫觀察，或結合患者個體情況，選擇抗凝、溶栓，對于這一部分患者的治療，還需進一步探索旨在改善預后的治療組合和模式。

圖3 PVT的分類和分級A：紅色示門靜脈主干血栓，紫色示肝門部PVT，黃色示外周PVT；B：門靜脈主干1級血栓；C：門靜脈主干2級血栓；D：門靜脈主干3級血栓（改畫自Onda，等[2]）Figure 3 Classification and grading of PVTA:Red color showing the thrombus in main truck of the portal vein,purple color showing the hilar PVT,and yellow color showing the peripheral PVT;B:Grade 1 thrombus in main truck of the portal vein;C:Grade 2 thrombus in main truck of the portal vein; D:Grade 3 thrombus in main truck of the portal vein(adapted from Onda,et al.[2])

4 預測和預防

Takata 等[22]提出肝癌肝切除術后第1 天血清凝血酶-抗凝血酶III 復合物（thrombin‐antithrombin III complex，TAT） 水平和第3 天D-二聚體水平分別是術前的5.73 倍和7.22 倍以上時，即可懷疑為PVT。Okuno 等[23]發(fā)現肝切除術后第3 天血漿抗凝血酶III （antithrombin III，AT‐III） 活性≤60% 預測PVT 形成的靈敏度和特異度分為74%和59%，但預防性補充AT‐III 對降低術后PVT 發(fā)生率無顯著意義[5.4% （n=3）vs.10.7% （n=6），P=0.489]。Matsui等[17]發(fā)現可溶性糖蛋白VI （soluble form of glycoprotein VI，sGPVI）是血小板活化的特異性標志物，血管性假血友病因子（Von Willebrand factor，VWF） 和血管性假血友病因子前肽（VWF propeptide，VWFpp） 是血管內皮細胞損傷的標志物，可以通過檢測血清sGPVI/血小板的比值和VWF、VWFpp 水平來預測肝切除術后PVT 形成。

對于存在肝切除術后PVT 風險的患者，目前沒有公認的預防方案，有研究[13,15,20]認為預防性抗凝、改善術中操作、改進手術器械能降低PVT 發(fā)生率。預防性抗凝對降低肝切除術后PVT 發(fā)生率的價值尚存在爭議（表3）。Kuboki 等[15]術中將冗長的門靜脈后壁與下腔靜脈前壁縫合，以減輕門靜脈扭曲，血栓發(fā)生率有所降低但差異無統(tǒng)計學意義。Onda 等[2]提出術中在門靜脈周圍柔和的拉伸和仔細的解剖可預防PVT 形成。Mori 等[20]發(fā)現腹腔鏡肝切除術后PVT 發(fā)生率高，可能與止血器械對門靜脈壁的熱損傷有關，改用短時間的軟凝系統(tǒng)進行止血后，PVT 發(fā)生率由3.4%下降到1.9%。

表3 肝切除術后預防性抗凝對PVT發(fā)生的影響的文獻報道Table 3 Reports about influence of prophylactic anticoagulant therapy on occurrence of PVT after hepatectomy

5 總結

肝切除術后PVT 成因復雜，危險因素眾多，包括非手術因素（肝硬化、肝細胞癌、高齡）和手術因素（術中頻繁的肝門阻斷和長時間的肝門阻、合并門靜脈重建、右三肝或右半肝切除、大范圍肝切除、尾狀葉切除、合并脾切除、手術時間長、膽汁漏、合并肝外膽管切除等）。其臨床表現無特異性、部分患者無任何臨床表現，早期診斷困難，肝切除術后D-二聚體和膽紅素等實驗室指標有診斷意義，但主要由腹部增強CT 確診。PVT 形成后，若不及時干預，發(fā)展為肝衰竭等嚴重并發(fā)癥的風險高，病死率高。對于肝切除術后PVT，目前尚無明確的防治方案和指南，需要引起肝膽胰外科醫(yī)生的重視。早發(fā)現、早治療是改善患者預后的關鍵，關于肝切除術PVT 的診療還需進一步研究和探索。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。