王康韜，田夢翔，葛鶴銘，艾則孜·麥麥提，宋堃，鄧靜，陳鸰，裴海平，譚風(fēng)波

[1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院普通外科，湖南長沙410008；2.國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（湘雅醫(yī)院），湖南長沙410008；3.中南大學(xué)湘雅公共衛(wèi)生學(xué)院，湖南長沙410078]

胃肝樣腺癌（hepatoid adenocarcinoma of the stomach，HAS）是一種罕見且預(yù)后差的胃癌類型，研究顯示HAS 患者約占同期胃癌患者總?cè)藬?shù)的0.17‰，我國HAS 發(fā)病率占同期胃癌患者的3.7‰～15‰[1-2]。HAS 于1985年首次由Ishikura 等[3]報(bào)道，相較于一般胃腺癌，HAS 常伴有血清甲胎蛋白（alpha‐fetoprotein，AFP）的升高，出現(xiàn)肝臟和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率更高，預(yù)后更差，且易漏診及誤診。目前研究發(fā)現(xiàn)這可能與胃和肝臟擁有相同的胚胎起源，因此HAS 組織形態(tài)學(xué)特征與肝細(xì)胞癌有相似之處，文獻(xiàn)報(bào)道常見的HAS 的免疫組化標(biāo)志物包括AFP、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3 （glypican‐3，GPC‐3）、人類婆羅雙樹樣基因4（sal‐like protein 4，SALL4）等可以對兩者進(jìn)行輔助診斷[1,4-5]。然而因HAS 發(fā)病率極低，缺乏大樣本多中心研究，有關(guān)于其發(fā)病特點(diǎn)、臨床病理特征、高危風(fēng)險(xiǎn)因素仍不明確。

目前HAS 的文獻(xiàn)報(bào)道主要為少量病例及單一機(jī)構(gòu)報(bào)道，尤其和相關(guān)地域發(fā)病情況研究較少?；诖?，本研究擬利用文獻(xiàn)薈萃方法，收集近年在國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫發(fā)表關(guān)于中國HAS 的文獻(xiàn)資料，篩選并分析臨床數(shù)據(jù)，探討中國HAS 患者的發(fā)病地域特點(diǎn)、疾病臨床特點(diǎn)及預(yù)后危險(xiǎn)因素，擬對HAS 在我國的臨床發(fā)病特點(diǎn)、診治及預(yù)后進(jìn)行探討，提高對中國臨床一線工作者對于HAS 的認(rèn)識，促進(jìn)中國HAS 患者的治療規(guī)范性并提高患者的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入標(biāo)準(zhǔn)：2014年1月—2021年1月收錄于國內(nèi)外醫(yī)學(xué)雜志上中國HAS 臨床研究的中英文文獻(xiàn)，排除重復(fù)內(nèi)容、綜述、會議摘要、評論及信息不全的文獻(xiàn)。結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道，不以患者血清中是否有AFP 升高為依據(jù)，僅以病理結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝樣分化區(qū)的胃癌為診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]。

1.2 檢索方法

檢索中南大學(xué)圖書館電子期刊數(shù)據(jù)庫，包括中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方期刊全文數(shù)據(jù)庫和PubMed 數(shù)據(jù)庫。檢索詞：胃肝樣腺癌；肝樣腺癌；HAS；Hepatoid Adenocarcinoma of the Stomach；HAC 等。

由2 名研究人員分別進(jìn)行文獻(xiàn)檢索及篩選，提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，后行交叉核對。遇到分歧時(shí)，進(jìn)行標(biāo)記并討論，咨詢此領(lǐng)域的相關(guān)專家，最終得出統(tǒng)一意見。文獻(xiàn)篩選時(shí)，先閱讀標(biāo)題和摘要，排除明顯與該研究不符的文獻(xiàn)后，再仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)全文，最后收集詳細(xì)臨床信息。將所納入文獻(xiàn)中相關(guān)研究信息制作成表，包括“病例數(shù)”、“病例來源省市，地區(qū)”、“性別”、“年齡”、“血清AFP濃度”、“TNM 分期”、“腫瘤轉(zhuǎn)移”、“藥物治療方式”、“手術(shù)治療情況”、“患者預(yù)后”等，進(jìn)而分析我國HAS 地域分布情況。進(jìn)一步將完整有效病例數(shù)據(jù)納入生存分析，分析影響HAS 預(yù)后的相關(guān)臨床病理因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理及圖像繪制

采用SPSS 22.0 軟件對結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，臨床病理因素基于Kaplan‐Meier 檢驗(yàn)方法分析并采用GraphPad Prism 9 繪制變量的生存曲線。多因素生存分析采用Cox 多因素風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，以生存分析中P＜0.10 作為多因素分析納入標(biāo)準(zhǔn)。所有檢驗(yàn)均以α=0.05 作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。中華人民共和國自然資源部網(wǎng)站（http://bzdt.ch.mnr.gov.cn）制圖工具繪制疾病分布相關(guān)地圖。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索中文、英文相關(guān)文獻(xiàn)總量分別為717 篇、87 篇，排除重復(fù)報(bào)道，非中國數(shù)據(jù)，綜述文獻(xiàn)，信息缺失等，最后納入研究的文獻(xiàn)為32 篇[8-39]，其中中文文獻(xiàn)28 篇，英文文獻(xiàn)4 篇，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1 與表1。總計(jì)納入地域分析病例294 例，納入生存及相關(guān)分析的有效病例95 例。

表1 294例HAS基本臨床病理信息（續(xù)）Table 1 General clinicopathologic information of the 294 HAS patients(continued)

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Literature screening process and results

表1 294例HAS基本臨床病理信息Table 1 General clinicopathologic information of the 294 HAS patients

2.2 地域分析

國內(nèi)HAS 相關(guān)的報(bào)道及研究主要集中于北京及部分沿海地區(qū)，占比為86.4%（圖2）。沿海地區(qū)對HAS 報(bào)道更密集，一方面提示HAS 可能與高糖高脂飲食，經(jīng)濟(jì)發(fā)展及城鎮(zhèn)化率相關(guān)。另提示沿海地區(qū)對罕見病例關(guān)注程度更高，內(nèi)陸對HAS 的認(rèn)識尚不足，大量HAS 病例可能被誤診為普通胃腺癌或未進(jìn)行報(bào)道。

圖2 294例HAS報(bào)道病例地區(qū)分布圖Figure 2 Regional distribution of the 294 HAS cases

2.3 95例HAS臨床病理特征

294 例病例中篩選出95 例有效病例（表2），其中男性77 例（81.1%），女性18 例（18.9%），男女比例為4.28∶1。患者年齡40～79 歲，其中60 歲及以上的患者60 例，占總例數(shù)的63.2%。在診斷方面95 例患者中有70 例（73.7%）血清AFP 升高，血清AFP＞500 ng/mL 的病例數(shù)為47（49.5%），最高超過80 000 ng/mL。TNM 分期采用UICC/AJCC 第八版分期標(biāo)準(zhǔn)：I、II、III、IV 期患者分別為6 例（6.3%）、15 例（15.8%）、51 例（53.7%）、23 例（24.2%）。在35 例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者中，30 例為肝轉(zhuǎn)移，2 例為肝肺、腹腔多發(fā)轉(zhuǎn)移。在治療方面，95 例有效統(tǒng)計(jì)病例中行根治性手術(shù)81 例（85.3%）（含7 例新輔助治療后），另5 例行姑息性手術(shù)，9 例未進(jìn)行手術(shù)。在化學(xué)藥物治療方面，72 例（75.8%）患者接受化療，17 例患者僅進(jìn)行支持治療。結(jié)果提示HAS 病例以老年男性為主，患者血清AFP 多升高并且部分患者血清AFP 升高明顯，HAS 發(fā)現(xiàn)時(shí)多為腫瘤晚期，最常見肝臟轉(zhuǎn)移，治療方式以手術(shù)，化學(xué)藥物治療為主。

表2 95例HAS患者的臨床病理特征及Kaplan-Meier生存分析Table 2 The clinicopathologic features and Kaplan-Meier survival analysis of 95 HAS patients

2.4 預(yù)后分析

患者中位生存期為11個月，死亡53例（55.8%），最短生存期為1 個月，最長生存期為52 個月，3年累積生存率僅為12.4%。經(jīng)過Kaplan‐Meier 生存分析發(fā)現(xiàn)性別、AFP＞500 ng/mL、TNM 分期、M 分期特別是肝臟轉(zhuǎn)移為預(yù)后不良因素（表2）（圖3）。手術(shù)治療特別是根治性手術(shù)能夠顯著延長患者生存期。結(jié)果提示HAS 患者預(yù)后整體較差特別是女性，并隨著TNM 分期，血清AFP 升高而降低，隨著采取積極治療措施如根治性手術(shù)切除而明顯降低，而隨著遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移特別是肝轉(zhuǎn)移死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。

圖3 不同AFP水平與不同TNM分期HAS患者的生存曲線Figure 3 Survival curves of HAS patients with different AFP levels and TNM stages

2.5 多因素Cox回歸分析

為了進(jìn)一步探究獨(dú)立危險(xiǎn)因素，將Kaplan‐Meier 生存分析中有臨床意義（P＜0.1）的因素納入多因素Cox 回歸分析，結(jié)果顯示，女性相對男性（HR=2.472，95%CI=1.247～4.904，P=0.010），AFP＞500 ng/mL （HR=1.987，95%CI=1.073～3.677，P=0.029），姑息性手術(shù)或未手術(shù)相對于根治術(shù)手術(shù)患者（HR=0.223，95%CI=0.099～0.500，P＜0.001） 為HAS 獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果說明，調(diào)整了其他因素后，女性死亡風(fēng)險(xiǎn)約為男性的1 倍；AFP＞500 ng/mL是HAS 患者死亡的危險(xiǎn)因素，其死亡風(fēng)險(xiǎn)是AFP≤500 ng/mL 患者的1.987 倍，根治術(shù)手術(shù)是患者死亡的保護(hù)因素，其風(fēng)險(xiǎn)僅為非根治術(shù)手術(shù)患者（姑息性手術(shù)或未手術(shù)）的0.223 倍（表3）。

表3 95例HAS患者多因素Cox回歸分析Table 3 Multivariate Cox regression analysis of 95 HAS patients

3 討論

本研究納入了2014年1月—2021年1月發(fā)表于中外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫報(bào)道的所有胃肝樣腺癌病例報(bào)道，并進(jìn)行了臨床數(shù)據(jù)的薈萃分析。據(jù)報(bào)道我國2015年胃癌發(fā)病例數(shù)為40.3 萬例，結(jié)合HAS 發(fā)病率約為3.7‰～15‰，預(yù)估我國HAS年發(fā)病例數(shù)為1 490～2 940 例[7,40]。本研究的統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)絕大部分病例報(bào)道于沿海地區(qū)，這可能與沿海地區(qū)醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)水平相對更高，醫(yī)師交流更為頻繁相關(guān)，使HAS診斷率更高。由于病例較少，也不排除環(huán)境污染、生活習(xí)慣改變等因素，導(dǎo)致HAS 在這些地區(qū)有較高的發(fā)病率。但目前還沒有找到任何證據(jù)證明HAS 與已知的常見胃腺癌風(fēng)險(xiǎn)因素之間存在關(guān)系，因此HAS 的發(fā)病原因以及發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

本研究中發(fā)現(xiàn)HAS 患者血清AFP 大部分有升高，AFP＞500 ng/mL 患者占49.5%，這類患者預(yù)后更差，轉(zhuǎn)移概率更高。Yang 研究[41]指出AFP 升高與肝細(xì)胞癌樣組織分化區(qū)生物學(xué)行為類似肝癌細(xì)胞相關(guān)，HAS 更易發(fā)生血道轉(zhuǎn)移，脈管內(nèi)癌栓發(fā)生率更高。AFP 可作為免疫抑制因子，減弱機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移[7]。因此對于普通胃腺癌患者血清異常AFP 增高要引起重視，考慮HAS 的可能性并積極采取治療。Cox 回歸結(jié)果也顯示，調(diào)整其他因素后，AFP＞500 ng/mL患者的預(yù)后仍然較差，死亡風(fēng)險(xiǎn)是AFP≤500 ng/mL的1.978 倍。

在臨床實(shí)踐中，HAS 極易被誤診為普通胃腺癌，免疫組化可以較好地進(jìn)行鑒別診斷[42]。但我們的研究中37.9%的患者未進(jìn)行免疫組化，在進(jìn)行免疫組化的患者中AFP 陽性占有絕大部分，另外新近發(fā)現(xiàn)的標(biāo)志物檢測將有助于對HAS 進(jìn)行鑒別診斷。肝細(xì)胞癌樣分化區(qū)白蛋白mRNA 以及GPC‐3在HAS 中呈100%陽性[4]。還可采用干細(xì)胞標(biāo)志物SALL4，其在產(chǎn)生AFP 的HAS 中高表達(dá)，而在普通胃腺癌及肝細(xì)胞癌中少見表達(dá)[43]。

另外超過30%的病例存在肝轉(zhuǎn)移，概率遠(yuǎn)高于普通胃腺癌。除HAS 外，胃腺癌可能存在腸母細(xì)胞樣分化亞型 （gastric adenocarcinoma with enteroblastic differentiat，GAED），甚至兩種亞型同時(shí)存在，這與其組織學(xué)和胚胎學(xué)上高度同源自原腸相關(guān)[41]。因此，由于HAS 與肝細(xì)胞癌的相似性，臨床上經(jīng)常會出現(xiàn)將HAS 肝轉(zhuǎn)移誤診為肝癌胃轉(zhuǎn)移的情況。文獻(xiàn)[35]報(bào)道可以通過SALL4 及Lin28 蛋白免疫組化聯(lián)合陽性證明為HAS 肝轉(zhuǎn)移。此外，組織學(xué)上GAED 是一種分化良好的胃腺癌的變體，表現(xiàn)為管狀乳頭狀生長模式，以透明細(xì)胞和腔內(nèi)嗜酸性分泌物為主。在GAED 中，實(shí)區(qū)則是由核深染的大細(xì)胞和豐富的透明胞漿和胞漿內(nèi)過碘酸希夫反應(yīng)陽性液滴組成，與HAS 的透明肝樣區(qū)非常相似。因?yàn)樗鼈兊慕M織學(xué)特征有諸多重疊，這導(dǎo)致GAED 和HAS 之間的診斷區(qū)別是相對困難的。但新近發(fā)現(xiàn)，SALL4 在HAS 中呈彌散性強(qiáng)陽性，而在GAED 中呈異質(zhì)性表達(dá)。綜上AFP，SALL4，LIN28等免疫組化指標(biāo)有助于HAS 的鑒別診斷[44-45]。在治療方面，我們研究發(fā)現(xiàn)根治性手術(shù)治療可以延長患者生存時(shí)間，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。雖然目前HAS 臨床資料較少，但結(jié)合胃癌肝轉(zhuǎn)移相關(guān)研究，根治性手術(shù)存在一定的選擇偏倚，如選擇腫瘤負(fù)荷小，更年輕的或者擁有其他更有利的特征患者進(jìn)行手術(shù)，導(dǎo)致最終的結(jié)果可能更偏向于手術(shù)組[46]。但我們認(rèn)為具有手術(shù)條件患者應(yīng)當(dāng)積極手術(shù)，同時(shí)伴隨著積極化療應(yīng)當(dāng)是能夠帶來生存獲益。

HAS 是一種罕見特殊類型胃癌，本研究對近年我國HAS 文獻(xiàn)報(bào)道的地域特點(diǎn)、疾病臨床病理因素、治療預(yù)后進(jìn)行了薈萃分析。HAS 多被我國沿海地區(qū)報(bào)道，可能與地區(qū)發(fā)病存在差異、地區(qū)診斷水平及報(bào)道率有關(guān)。HAS 常伴有血清AFP 水平增高，高血清AFP 濃度患者易發(fā)生遠(yuǎn)處特別是肝臟的轉(zhuǎn)移，預(yù)后差。因此早發(fā)現(xiàn)、早治療以及提高對胃癌患者血清AFP 濃度對于改善HAS 預(yù)后具有重要意義，對于有條件的患者應(yīng)當(dāng)行根治性手術(shù)治療。然而本研究仍有不足，因病例數(shù)少，文獻(xiàn)報(bào)道具有選擇偏倚，不同的研究者對病例隨訪時(shí)間不一，治療方案可能也存在差異，這些都是本研究無法避免的缺陷。綜上HAS 的發(fā)生發(fā)展機(jī)制、多學(xué)科綜合診斷方案以及治療研究上仍具有大量空白，值得進(jìn)一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。