陳曉宇， 鄧 建， 范彩麗， 袁天童， 田倩倩， 李雪梅

結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis)為一種常染色體顯性遺傳神經(jīng)皮膚病，發(fā)病率約1/6000～1/10000[1]，男性多見(jiàn)，于19世紀(jì)80年代首次由Bourneville提出，故又稱(chēng)為“Bourneville”病[2]。該病以嚴(yán)重的皮膚損害、癲癇發(fā)作、智力功能下降為主要臨床表現(xiàn)，可累及皮膚、心、腎、腦、肺等，典型的臨床三聯(lián)征為：癲癇、智力障礙、面部血管纖維瘤，少數(shù)患者合并室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤(SEGA)致梗阻性腦積水，產(chǎn)生相應(yīng)臨床表現(xiàn)[3,4]。現(xiàn)將我院收治的1例 TSC合并SEGA并梗阻性腦積水報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男，25歲，因“發(fā)作性四肢抽搐5 y，雙眼視力下降15 d”于2020年4月28日收住濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。5 y前患者被人發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)四肢抽搐、意識(shí)喪失、摔倒在地，伴小便失禁，持續(xù)5 min左右可緩解，發(fā)作頻率不定，間歇期14 d～2 m不等。3 y前出現(xiàn)發(fā)作性意識(shí)喪失伴四肢強(qiáng)直、抽搐，伴口吐白沫、雙眼上視、小便失禁，持續(xù)5 min左右可緩解，無(wú)明顯誘發(fā)因素，夜間亦可發(fā)作，發(fā)作頻率無(wú)法詳述，期間多次出現(xiàn)“愣神”，無(wú)肢體不自主運(yùn)動(dòng)，持續(xù)3～10 min可緩解，對(duì)發(fā)作過(guò)程無(wú)回憶，現(xiàn)規(guī)律服用“德巴金 0.5 bid”治療。15 d前患者出現(xiàn)左眼視物模糊，視力進(jìn)行性下降，7 d前眼前僅見(jiàn)手動(dòng)，伴全頭部脹痛，癥狀持續(xù)存在。既往頭胎順產(chǎn)，未婚未育，1弟1妹發(fā)育正常，其父于6歲左右出現(xiàn)“面部纖維血管瘤(見(jiàn)圖1)”，出生即見(jiàn)以口周為主的面部丘疹(見(jiàn)圖2、3)。查體：右側(cè)面部隆起，口鼻三角區(qū)及下頜處多發(fā)淡紅色蠟樣丘疹，簇狀分布，右側(cè)鼻翼外側(cè)為著。右足拇趾、左手示指甲溝可見(jiàn)紅色質(zhì)硬贅生物，大小約1 cm(見(jiàn)圖4、5)。智力低下，左眼視力10 cm/HM，雙眼視網(wǎng)膜在位，視乳頭色紅，邊界欠清，水腫明顯，右側(cè)鼻唇溝淺(面部隆起)，余查體大致正常。輔助檢查：肌酐(酶法)149 μmol/L(59～104 μmol/L)。腰椎穿刺：腦壓初壓冒管(≥300 mmH2O)，腦脊液無(wú)色透明，腦脊液乳酸脫氫酶53 U/L(10～25 U/L)；蛋白3.47 g/L(0～0.4 g/L)，蛋白定性(+)。眼底熒光素血管造影(FFA)：繼發(fā)性雙眼視神經(jīng)視網(wǎng)膜病變。動(dòng)態(tài)腦電圖(見(jiàn)圖6)：右側(cè)顳區(qū)及顴弓下電極尖波、尖慢波發(fā)放，睡眠期著。雙腎及腎血管超聲示：雙腎彌漫性病變；右腎囊腫。心臟超聲、心電圖正常。頭部MRI(見(jiàn)圖7)雙側(cè)側(cè)腦室內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)、大腦皮質(zhì)多發(fā)異常信號(hào)，符合結(jié)節(jié)性硬化，雙側(cè)腦室前角增大結(jié)節(jié)阻塞室間孔并腦積水。頭部增強(qiáng)MRI(見(jiàn)圖8)雙側(cè)側(cè)腦室前部結(jié)節(jié)明顯強(qiáng)化，符合結(jié)節(jié)性硬化并室管膜下巨細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤。腹部CT(見(jiàn)圖9)肝內(nèi)、脾臟、雙側(cè)腎區(qū)多發(fā)混雜密度影，考慮多發(fā)血管平滑肌脂肪瘤?；颊呒覍僖騻€(gè)人原因拒絕行基因檢測(cè)。臨床診斷：(1)結(jié)節(jié)性硬化癥合并SEGA并梗阻性腦積水；(2)癥狀性癲癇。診療經(jīng)過(guò)：入院后予以抗癲癇、止痛、脫水降顱壓等治療，病情好轉(zhuǎn)出院，出院后規(guī)律應(yīng)用“拉莫三嗪 50 mg qd、德巴金 0.5 bid”未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作。后因“反復(fù)頭痛加劇”分別于2020年9月、2021年1月在我院治療，單純藥物療效差，于2021年1月17日住神經(jīng)外科行腦室外引流術(shù)、腦室腹腔分流術(shù)，術(shù)后患者頭痛程度無(wú)改善，多學(xué)科會(huì)診后行“腦室內(nèi)腫瘤切除+透明隔造瘺術(shù)”，病理(見(jiàn)圖10)符合室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤(WHOI級(jí))；免疫組化結(jié)果EMA(-)；PR(-)；GFAP(+)；S-100(+)；Vimentin(+)；NSE(-)；Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞約占3%。術(shù)后第1天、第2天患者頭痛程度較前明顯好轉(zhuǎn)，術(shù)后第3天患者再次出現(xiàn)劇烈頭痛，并出現(xiàn)發(fā)熱，加用抗感染治療，術(shù)后第6天，突發(fā)呼吸心臟驟停，搶救無(wú)效后死亡。死亡原因考慮腦疝。

圖1 其父面部纖維血管瘤;圖2、3 面部血管纖維瘤;圖4、5 甲周纖維瘤;圖6 右側(cè)顳區(qū)及顴弓下電極尖波、尖慢波發(fā)放，睡眠期著

圖7 MRI示雙側(cè)側(cè)腦室內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)、大腦皮質(zhì)多發(fā)異常信號(hào)，符合結(jié)節(jié)性硬化，雙側(cè)腦室前角增大結(jié)節(jié)阻塞室間孔并腦積水；圖8 增強(qiáng)MRI示雙側(cè)側(cè)腦室前部結(jié)節(jié)明顯強(qiáng)化，符合結(jié)節(jié)性硬化并室管膜下巨細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤；圖9 腹部CT考慮多發(fā)血管平滑肌脂肪瘤(肝脾內(nèi)多發(fā)病變密度不一)；圖10 病理活檢符合SEGA(WHOⅠ級(jí))

2 討 論

結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis)為一種神經(jīng)皮膚綜合征，通常在兒童及嬰兒期間，依據(jù)特征性皮膚改變、癲癇發(fā)作以及心、腦、腎中細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)或錯(cuò)構(gòu)瘤的出現(xiàn)被診斷。本病為常染色體顯性遺傳，TSC1、TSC2基因突變導(dǎo)致對(duì)雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路抑制功能破壞，從而造成細(xì)胞增殖異常和錯(cuò)構(gòu)瘤，通常為良性增殖異常[5]，其中60%～70%左右為散發(fā)型病例，30%～40%左右為家族遺傳型[6]。本例患者其父面部疣狀皮損，不除外家族遺傳型可能，因拒行基因檢測(cè)未能確定。該病?？蓪?dǎo)致室管膜下結(jié)節(jié)(SEN)及管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤(SEGA)，后者是一種較罕見(jiàn)的神經(jīng)上皮組織腫瘤，病理下可見(jiàn)排列松散的星形細(xì)胞、巨細(xì)胞及異型神經(jīng)元，胞核呈圓形或橢圓形，極少見(jiàn)核異型[7]。此病臨床表現(xiàn)多樣，皮損如面部皮脂腺瘤、皮膚脫失斑、“鯊革樣斑”、甲周纖維瘤等；中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害如癲癇、皮質(zhì)腦畸形、結(jié)節(jié)性硬化綜合征相關(guān)神經(jīng)精神障礙等，少數(shù)可出現(xiàn)錐體外系體征、偏癱、腱反射亢進(jìn)等神經(jīng)系統(tǒng)陽(yáng)性體征，癲癇發(fā)作的首發(fā)年齡及頻率往往與智能水平呈正相關(guān)[6,8]，當(dāng)SEGA逐漸生長(zhǎng)阻塞室間孔、中腦導(dǎo)水管和腦室底時(shí)會(huì)導(dǎo)致梗阻性腦積水，患者出現(xiàn)以頭痛、嘔吐、視乳頭水腫為表現(xiàn)的顱內(nèi)高壓三聯(lián)征[9]；另外常有腎血管平滑肌脂肪瘤、視網(wǎng)膜膠質(zhì)瘤、心臟橫紋肌瘤、肺淋巴管肌瘤病、骨骼病變等其他損害[10]。影像學(xué)主要表現(xiàn)為室管膜下結(jié)節(jié)、腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)、室管膜下巨細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤等，其中CT下室管膜下結(jié)節(jié)呈典型的“燭淚征”[4,9]。本例患者自幼學(xué)習(xí)成績(jī)差，有口鼻三角區(qū)及下頜多發(fā)血管纖維瘤、甲周纖維瘤、多形式癲癇發(fā)作、肝腎血管平滑肌脂肪瘤等改變，后期表現(xiàn)顱內(nèi)高壓三聯(lián)征，符合典型的TSC合并多系統(tǒng)損害的表現(xiàn)。

本病臨床診斷以2012年國(guó)際TSC共識(shí)小組修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)[11]，明確診斷必須符合2主征或1主征加≥2次征[6]。檢測(cè)出TSC1、TSC2突變可確定診斷。而本例中患者同時(shí)具備面部皮膚血管瘤、甲纖維瘤、多臟器血管平滑肌脂肪瘤、室管膜下巨細(xì)胞瘤等5項(xiàng)主要特征，并有病理結(jié)果支持，TSC基本診斷明確。該病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，注意與神經(jīng)纖維瘤(NF)病、腦顏面血管瘤病等相鑒別。

TSC作為一種多系統(tǒng)受累、高癲癇發(fā)作率伴智能減退的多器官遺傳病，目前已成為被醫(yī)生認(rèn)識(shí)到的重要罕見(jiàn)疾病。該病以控制癲癇為治療重點(diǎn)，除基本抗癲癇藥物外，Zeng等學(xué)者研究表明mTOR抑制劑雷帕霉素可減輕神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[12]。當(dāng)影像學(xué)監(jiān)測(cè)出顱內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)以及出現(xiàn)臨床表現(xiàn)時(shí)，手術(shù)切除目前仍為標(biāo)準(zhǔn)治療，指南推薦SEGA手術(shù)適應(yīng)證為[7]：無(wú)臨床癥狀，監(jiān)測(cè)到腫瘤生長(zhǎng)或出現(xiàn)腦室增大；有臨床癥狀，早期出現(xiàn)癲癇加重或行為異常，后期出現(xiàn)顱內(nèi)高壓。符合指南推薦的SEGA應(yīng)盡早行手術(shù)治療，減輕腦積水表現(xiàn)，但對(duì)于大體積或有臨床表現(xiàn)的SEGA時(shí)，術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增高，包括感染、偏癱等[13]。本例患者顱內(nèi)SEGA最大約13 mm，并出現(xiàn)因腦積水致劇烈頭痛等顱內(nèi)高壓表現(xiàn)，符合上述指南推薦，除內(nèi)科治療外，選擇行局麻下腦室外引流術(shù)+腦室腹腔分流術(shù)，腦室內(nèi)腫瘤切除+透明隔造瘺術(shù)治療，術(shù)中完整切除腫瘤，術(shù)后積極給予脫水降顱壓抗感染等處理。該患者最終結(jié)局值得反思，有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前可應(yīng)用mTOR抑制劑輔助治療縮小腫瘤[14]，提高巨大體積的SEGA根治性切除機(jī)會(huì)、降低術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。該病例堪稱(chēng)臨床罕見(jiàn)典型病例，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，能幫助我們年輕醫(yī)師早期識(shí)別該病，盡早選擇合適的治療方案，提高患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。