陶海燕,馬雪萍

念珠菌性外陰陰道炎(VVC)是由念珠菌引起的致衰性常見(jiàn)婦科疾病，局部用藥或口服抗真菌制劑是治療VVC的主要手段，其中唑類(lèi)藥物中克霉唑是最常用的治療藥物，但克霉唑局部治療6個(gè)月后復(fù)發(fā)高達(dá)50%[1]。對(duì)于VVC患者而言有效提高患者長(zhǎng)期臨床療效及，降低復(fù)發(fā)率更具價(jià)值。本文通過(guò)延長(zhǎng)隨訪周期，探討益生菌聯(lián)合克霉唑局部治療對(duì)念珠菌性外陰陰道炎患者的長(zhǎng)期療效及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選取我院2019年1月至2019年6月收治的100例念珠菌性外陰陰道炎患者為研究對(duì)象，使用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為聯(lián)合組和對(duì)照組，每組50例。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合念珠菌性外陰陰道炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；②年齡30～50歲，真菌鏡檢查有菌絲相，培養(yǎng)后鑒定為念珠菌；③首次發(fā)病，病程>2個(gè)月；④簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心、腎功能、循環(huán)功能障礙或合并全身(局部)感染；②合并生殖系統(tǒng)惡性疾病或滴蟲(chóng)陰道炎、假絲酵母菌陰道炎等；③妊娠或哺乳期婦女；④對(duì)本研究藥物過(guò)敏；⑤近期陰道給藥、藥物沖洗或全身使用雌激素、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗生素；⑥依從性差者。本組病例均經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批。2組患者在基線資料方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1至表2。

表1 2組患者年齡、病程、BMI比較

表2 2組患者避孕措施、婚姻狀況、家族史比較[n(%)]

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組:單獨(dú)使用克霉唑乳膏治療，睡前使用清水洗凈患處，將克霉唑乳膏(福建省三明天泰制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H35021091)均勻涂抹于患處區(qū)域外2 cm，并輕輕按摩皮膚直至完全吸收，1次/d，治療2周，治療后隨訪1年。

1.2.2 聯(lián)合組:在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用益生菌乳酸菌陰道膠囊(西安正浩生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H10980293，規(guī)格0.25 g/粒)治療，清洗外陰后，將乳酸菌陰道膠囊放入陰道深部，每晚1次，2粒/次。7 d為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程，治療后隨訪1年。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效標(biāo)準(zhǔn):參照《2010年美國(guó)疾病控制中心陰道炎治療指南》[3]評(píng)估臨床治療療效。治愈：外陰瘙癢癥狀消失，白帶恢復(fù)正常，陰道異常分泌物消失，念珠菌陰性，陰道清潔度Ⅰ度；顯效：外陰瘙癢顯著癥狀改善，白帶基本恢復(fù)正常，陰道異常分泌物減少，念珠菌陰性，陰道清潔度Ⅱ度；有效：外陰瘙癢、白帶異常癥狀改善，陰道異常分泌物減少，念珠菌陰性或部分陽(yáng)性，陰道清潔度Ⅲ度；無(wú)效：臨床癥狀及體征未改善，陰道清潔度Ⅳ度，念珠菌檢查為陽(yáng)性。治療總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 陰道健康狀態(tài)：于治療前及治療結(jié)束后使用陰道健康狀態(tài)評(píng)分量表[9]，對(duì)患者陰道皺襞、濕潤(rùn)度、pH、黏膜及分泌物進(jìn)行評(píng)價(jià)，每項(xiàng)分值1～4分，分值越高表明患者陰道健康狀態(tài)越好。

1.3.3 炎癥指標(biāo)：于治療前及治療結(jié)束后采集患者空腹肘靜血5 mL，使用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)量患者TNF-α、IL-2水平。記錄2組患者治療期間用藥區(qū)域刺痛、灼感、胃腸道不適等不良反應(yīng)發(fā)生情況，治療結(jié)束后隨訪1年，且記錄2組患者復(fù)發(fā)情況。復(fù)發(fā)：治療結(jié)束后患者真菌鏡檢查有菌絲相，培養(yǎng)后鑒定為念珠菌，并伴白帶增多，外陰及陰道內(nèi)有燒灼感，有嚴(yán)重的瘙癢以及性交疼痛，伴有成群存在的小丘疹、水泡或濕疹樣糜爛，且隨訪時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)次數(shù)≥4次。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較:治療2周后，聯(lián)合組臨床總有效率為98.00%，對(duì)照組為86.00%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.89，P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 2組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 2組患者治療前后陰道健康狀態(tài)比較:治療前2組患者陰道健康各項(xiàng)評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療2周后陰道健康各項(xiàng)評(píng)分聯(lián)合組高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 2組患者治療前后陰道健康狀態(tài)比較

2.3 2組患者TNF-α、IL-2 水平比較:治療前2組患者TNF-α、IL-2 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2周后2組患者TNF-α、IL-2水平均降低，且聯(lián)合組TNF-α、IL-2低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 2組患者治療前后 TNF-α、IL-2 水平比較

2.4 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較:聯(lián)合組不良反應(yīng)總發(fā)生率為14.00%，對(duì)照組為8.00%，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.92，P>0.05)，見(jiàn)表6。

表6 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

2.5 2組患者治療后復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)情況比較:隨訪1年后顯示聯(lián)合組復(fù)發(fā)16例(32.00%)，對(duì)照組復(fù)發(fā)38例(76.00%)，聯(lián)合組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組(P<0.05)，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合組低于對(duì)照組(χ2=18.388，P<0.05)。

3 討論

VVC是女性常見(jiàn)疾病，有85%～95%的VVC由白色念珠菌引起[4]。白色念珠菌是一種機(jī)會(huì)病原體，在陰道微生物環(huán)境改變或免疫功能降低時(shí)，白色念珠菌參與了粘附，侵襲和誘導(dǎo)陰道黏膜細(xì)胞損傷等過(guò)程，目前主要通過(guò)口服或局部使用抗真菌藥物克霉唑等治療[5]。MIZGIER[6]等人發(fā)現(xiàn)乳酸菌在維持陰道酸性pH值方面起著至關(guān)重要的作用，認(rèn)為乳酸菌是陰道健康的守護(hù)者。KANG[7]等研究表明，乳酸菌和念珠菌之間的共聚集阻止了念珠菌在陰道上皮上的錨定位點(diǎn)的結(jié)合；基于此，本研究將乳酸菌應(yīng)用于治療VVC，并探討其對(duì)長(zhǎng)期療效及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的影響。

COLLINS[8]等人的研究報(bào)道，在體外低pH條件下，乳酸菌的培養(yǎng)上清液可抑制白色念珠菌的生長(zhǎng)和菌絲生長(zhǎng)。本研究聯(lián)合組治療2周后臨床總有效率、陰道健康狀態(tài)高于對(duì)照組，說(shuō)明乳酸菌陰道膠囊輔助治療可有效提高VVC的臨床療效，提高患者陰道健康狀態(tài)。分析認(rèn)為，患者免疫功能改變，陰道菌群失調(diào)等使念珠菌出現(xiàn)致病性；念珠菌生長(zhǎng)過(guò)程中形成菌絲，念珠菌菌絲分泌的念珠菌肽(ECE1)具誘導(dǎo)患者陰道上皮細(xì)胞膜溶解的作用，是引發(fā)炎癥和外陰念珠菌病的主要機(jī)理；乳酸菌可抑制念珠菌酵母菌絲到菌絲的形態(tài)轉(zhuǎn)變，抑制菌絲相關(guān)基因ECE1等的表達(dá)，降低念珠菌對(duì)細(xì)胞的侵入性損傷；降低菌絲形成和粘附到上皮細(xì)胞所需的細(xì)胞壁甘露糖蛋白的表達(dá)，抑制天冬氨酸蛋白酶家族成員水平，降低對(duì)陰道上皮細(xì)胞的損傷，降低由念珠菌誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)。乳酸菌通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)的方式抑制念珠菌對(duì)人陰道上皮細(xì)胞(VK2 / E6E7)的粘附，降低念珠菌毒力。同時(shí)乳酸菌是健康陰道中的主要細(xì)菌，通過(guò)將乳酸菌陰道膠囊放入陰道深部，恢復(fù)陰道微環(huán)境菌群穩(wěn)態(tài)，且陰道內(nèi)乳酸菌產(chǎn)生的乳酸和過(guò)氧化氫產(chǎn)生可保護(hù)陰道穩(wěn)態(tài)；通過(guò)產(chǎn)生乳酸，調(diào)節(jié)患者陰道pH值，使陰道pH維持在4～4.5，改變利于念珠菌生長(zhǎng)繁殖的pH環(huán)境，進(jìn)而降低念珠菌的陽(yáng)性檢出率，改善患者臨床癥狀，提高陰道健康狀態(tài)及陰道清潔度。

本研究聯(lián)合組治療2周后TNF-α、IL-2低于對(duì)照組，說(shuō)明益生菌輔助治療VVC能有效改善患者炎癥狀態(tài)。本研究治療結(jié)束后隨訪1年結(jié)果顯示，聯(lián)合組復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低于對(duì)照組，說(shuō)明益生菌聯(lián)合克霉唑局部治療念珠菌性外陰陰道炎能有效降低患者復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。在ABDO[9]等人的鼠VVC模型中測(cè)試了用鼠李糖乳桿菌HN001和其他兩種益生菌菌株干預(yù)的效果，得出益生菌菌株能夠增加鼠眾多天然和獲得性免疫指數(shù)，增強(qiáng)自然殺傷(NK)細(xì)胞活性，降低小鼠復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；在ROSTOK[10]等人研究指出，乳酸菌口服或局部治療無(wú)顯著副作用傾向。本研究也得出相似結(jié)論，聯(lián)合組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明益生菌聯(lián)合克霉唑局部治療念珠菌性外陰陰道炎不增加患者不良反應(yīng)發(fā)生率。乳酸為生殖系統(tǒng)正常定植益生菌，不增加陰道腔負(fù)擔(dān)，治療過(guò)程中通過(guò)局部用藥，規(guī)避由口服引起的藥物首過(guò)效應(yīng)引起的胃腸道等的不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，益生菌輔助治療念珠菌性外陰陰道炎能有效提高臨床療效，調(diào)節(jié)TNF-α、IL-2水平，降低真菌培養(yǎng)陽(yáng)性率及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。本研究的不足之處在于納入的樣本量少，未對(duì)VVC進(jìn)行分型探討，結(jié)果可能存在偏倚性，后期還需加大樣本量，對(duì)VVC進(jìn)行分型探討。