張紅 解忠祥 車峰遠(yuǎn) (濰坊醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 6000；臨沂市人民醫(yī)院)

血管性癡呆(VD)是由于腦血管疾病而引起認(rèn)知功能障礙的一類臨床綜合征，患者多表現(xiàn)為記憶、執(zhí)行能力等損害，發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病(AD)，是各種癡呆類型中唯一可早期預(yù)防、治療的癡呆?，F(xiàn)階段，除常見腦血管病危險(xiǎn)因素，免疫與炎癥因素也逐漸受到研究者的關(guān)注。其中，一些炎癥標(biāo)志物的改變，可作為VD發(fā)病早期的前哨因子，甚至可推動(dòng)VD發(fā)生發(fā)展的病理損害進(jìn)程，炎癥機(jī)制也被認(rèn)為是治療VD的新突破點(diǎn)。近年來，國內(nèi)外學(xué)者對于免疫及炎癥因素與癡呆(特別是AD及VD)的關(guān)系進(jìn)行的大量研究表明一些因子可加重認(rèn)知損害，而一些因子又可改善認(rèn)知功能，不過多數(shù)因子與認(rèn)知功能的關(guān)系尚不十分明確。本文著重闡述炎癥細(xì)胞因子等相關(guān)蛋白的變化及潛在作用機(jī)制，對炎癥因素在VD中的作用進(jìn)行綜述。

1 VD定義及診斷

VD是一種慢性進(jìn)行性疾病，是由腦缺血性疾病、腦出血性疾病或大腦低灌注等腦血管疾病，導(dǎo)致大腦高級功能區(qū)受累，致使患者出現(xiàn)認(rèn)知功能嚴(yán)重受累，從而出現(xiàn)癡呆的表現(xiàn)，患者早期僅表現(xiàn)為輕度認(rèn)知障礙，主要表現(xiàn)為記憶障礙，隨著病情進(jìn)展、反復(fù)多次腦血管事件的發(fā)作，可逐漸進(jìn)展為癡呆，表現(xiàn)為認(rèn)知功能全面受損，其執(zhí)行功能受損程度嚴(yán)重大于記憶功能障礙〔1〕。VD的診斷需滿足以下核心3因素：(1)存在腦血管疾病(2)存在認(rèn)知功能減退的臨床癥狀，且達(dá)到癡呆的程度(3)腦血管疾病與癡呆之間具有因果關(guān)系〔2〕。

2 VD危險(xiǎn)因素

老齡、體育活動(dòng)缺乏、高脂飲食、吸煙、飲酒、心臟疾病、高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、多種維生素(如抗氧化劑、B組維生素、C組維生素)相對攝入不足等，這些常見的腦卒中相關(guān)危險(xiǎn)因素，可通過損害腦血管導(dǎo)致腦卒中的發(fā)生，當(dāng)影響認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)時(shí)，極易發(fā)生腦卒中后認(rèn)知功能障礙。免疫及炎癥因素與腦卒中的發(fā)生密切相關(guān)，腦卒中可打破促炎與抗炎之間的平衡。一方面腦卒中發(fā)生后，炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生、血腦屏障的破壞、炎癥細(xì)胞的活化及浸潤等可誘發(fā)及加重炎癥反應(yīng)，引發(fā)一系列復(fù)雜的病理生理過程，導(dǎo)致腦損傷〔3〕。另一方面炎癥反應(yīng)可通過誘發(fā)級聯(lián)反應(yīng)，釋放出各種炎癥介質(zhì)〔4〕，通過破壞的血腦屏障〔5〕，直接對神經(jīng)組織產(chǎn)生各自的作用并加重炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)，促進(jìn)神經(jīng)元損傷〔6〕。

2.1白細(xì)胞介素(IL)-1 IL-1家族包括IL-1α、IL-1β、IL-1RN，IL-1細(xì)胞因子家族參與神經(jīng)退行性變過程，影響神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)合成及淀粉樣前體蛋白形成過程〔7〕。IL-1β可激活凝血系統(tǒng)的成分及影響動(dòng)脈粥樣硬化形成〔8〕，可增加星形膠質(zhì)細(xì)胞中 S100B蛋白釋放，誘導(dǎo)tau 蛋白磷酸化，并通過絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)-P38 途徑介導(dǎo)神經(jīng)元纖維結(jié)形成〔9，10〕。Liu等〔11〕觀察到AD患者及其他癡呆患者的血清、腦脊液中IL-1β均有不同程度的升高。Yucesoy等〔7〕研究發(fā)現(xiàn)IL-1β的多態(tài)性增加了癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，擁有IL-1β的T/T基因型(-511)患者，VD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。Zhou等〔12〕研究提出，在慢性腦低灌注早期階段IL-1β上調(diào)表達(dá)，并且通過其1-型受體可阻止少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞的招募，進(jìn)而影響腦白質(zhì)損傷后的修復(fù)及其功能康復(fù)。因此IL-1受體阻滯劑對腦VD可能具有潛在的治療價(jià)值。

2.2IL-6 生理狀態(tài)下血清IL-6水平相對較低，老齡、肥胖等在內(nèi)的各種因素均可引起IL-6水平增高，疾病環(huán)境中會(huì)迅速升高。一方面，IL-6所引起的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致不穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生，最終可導(dǎo)致動(dòng)脈硬化性疾病發(fā)生〔13〕。另一方面，IL-6可刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞分裂增殖并促進(jìn)神經(jīng)生長因子的分泌，維持神經(jīng)元的生存、發(fā)育、再生及分化〔14,15〕，而且IL-6可抑制IL-1合成并刺激內(nèi)源性受體對抗劑產(chǎn)生，這些行為可能產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用〔16〕。盡管有研究表明〔17〕IL-6與腦VD不存在相關(guān)性，但仍有大量研究表明IL-6可作為智力改變的一個(gè)生物標(biāo)志物。在Zuliani等〔18〕的一項(xiàng)橫貫性研究中，通過檢測140例(60例遲發(fā)型AD和80例VD)患者體內(nèi)的IL-1β、腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-6、IL-8、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β，僅能得到高水平的IL-6與VD患者病情嚴(yán)重程度具有正相關(guān)性。Wada-Isoe等〔19〕研究發(fā)現(xiàn)，VD 患者腦脊液中IL-6水平高于AD和腦血管病患者，且IL-6濃度增高不僅出現(xiàn)在VD患者中，也表現(xiàn)在非癡呆狀態(tài)的早期血管認(rèn)知障礙(VCI)類型中。Androsova等〔20〕研究表明，IL-6水平隨癡呆的嚴(yán)重程度而增加，而且IL-6水平與簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分呈負(fù)相關(guān)。Silbert等〔21〕研究發(fā)現(xiàn)IL-6水平增高與顳葉皮質(zhì)橫向性或縱向性萎縮密切相關(guān)，而顳葉萎縮代表AD病理改變的早期積累。

2.3TNF-α TNF-α是一種單核細(xì)胞因子，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是激活細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)的主要物質(zhì)，較早產(chǎn)生于大量感染或非感染性炎癥性疾病中并誘發(fā)“次級”細(xì)胞因子如IL-1、IL-6、IL-8等的產(chǎn)生，由此誘發(fā)炎癥連鎖反應(yīng)〔22〕。TNF-α與 IL-6協(xié)同作用，參與缺血性腦卒中的發(fā)展。Vila等〔23〕研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α、IL-6與急性腦梗死的早期神經(jīng)功能惡化有關(guān)。在一項(xiàng)關(guān)于AD的研究中發(fā)現(xiàn)〔24〕，輕度至中度AD患者TNF-α水平明顯低于重度AD患者。Gezen-Ak等〔25〕研究發(fā)現(xiàn)在腦小血管病性認(rèn)知障礙患者中TNF-α水平升高。嚴(yán)鐳等〔26〕研究指出，VD高危人群血清TNF-α含量與腦梗死面積有正相關(guān)性，梗死灶面積越大，TNF-α含量越高。Belkhelfa等〔27〕通過研究VD患者大腦海馬組織，發(fā)現(xiàn)VD大腦海馬組織中TNF-α、IL-1β水平明顯高于健康對照組，而且這些促炎因子的產(chǎn)生是由β-淀粉樣蛋白與小膠質(zhì)細(xì)胞表面的Toll-樣受體4結(jié)合所觸發(fā)。這些細(xì)胞因子又會(huì)反過來作用于小膠質(zhì)細(xì)胞，使其具有細(xì)胞毒性，誘導(dǎo)神經(jīng)退行性改變〔28〕。Toyama等〔29〕研究發(fā)現(xiàn)TNFα-miR-501-3p-ZO-1軸通過破壞緊密連接，損傷血腦屏障，在大腦低灌注誘發(fā)的記憶缺陷和白質(zhì)病變中發(fā)揮著重要作用，將該軸作為治療靶點(diǎn)，或許可有效抑制血管性認(rèn)知功能損害進(jìn)展。

2.4TGF-β TGF-β是一種多功能蛋白質(zhì)，在哺乳動(dòng)物中有3個(gè)亞型(TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3)，可影響多種細(xì)胞的生長、分化、細(xì)胞凋亡及免疫調(diào)節(jié)〔22〕。TGF-β在人體內(nèi)可起到雙重作用。一方面，TGF-β可通過可抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酰胺合成酶的活性，增加外源性谷氨酸，造成神經(jīng)元損傷〔30〕。而且腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的慢性激活也可能通過釋放潛在的細(xì)胞毒性分子，如促炎細(xì)胞因子、活性氧中間體、蛋白酶和補(bǔ)體，進(jìn)而引起神經(jīng)損傷〔31〕。Ongali等〔32〕研究提出，TGF-β1通過血管緊張素Ⅱ-1型受體介導(dǎo)的信號通路，可誘發(fā)腦血管功能障礙及星形膠質(zhì)細(xì)胞增多癥，從而損害認(rèn)知功能，而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可能對TGF-β1增高相關(guān)的認(rèn)知損害具有改善作用。Belkhelfa等〔27〕研究發(fā)現(xiàn)VD海馬組織較健康腦海馬組織TGF-β 水平明顯升高，TGF-β作為炎癥因子參與了VD的神經(jīng)炎癥過程，而且TGF-β 增加的水平與β-淀粉樣蛋白沉積的程度具有一致性。另一方面，缺血性腦損傷時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的TGF-β對缺血等造成的腦損傷有營養(yǎng)、修復(fù)等保護(hù)作用〔33，34〕；可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖及活化，從而發(fā)揮抗炎作用〔35,36〕。Pang等〔37〕研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1可下調(diào)一些炎性蛋白的表達(dá)，TGF-β1可能在腦缺血再灌注損傷時(shí)通過抑制趨化蛋白(單核細(xì)胞趨化蛋白-1、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Tarkowski等〔38〕研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，在AD及VD患者中TGF-β 水平明顯升高，且腦脊液中TNF-α和TGF-β水平顯著相關(guān)，表明TGF-β的產(chǎn)生可能在某種程度上是由TNF-α引發(fā)的，TGF-β可能發(fā)揮抗炎作用。Chen等〔39〕研究表明，TGF-β1可抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和T細(xì)胞介導(dǎo)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，從而減輕AD相關(guān)的神經(jīng)退化程度。

2.5單核細(xì)胞趨化因子(MCP)-1 MCP-1屬于趨化因子家族的一個(gè)小細(xì)胞因子，是重要的促炎因子，對單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞具有特異性趨化激活作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞受損后MCP-1大量分泌，對血管內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)及血管再生起主要作用，從而對血栓的再通及機(jī)化發(fā)揮重要作用〔40〕。正常時(shí)腦組織幾乎不表達(dá)MCP-1，腦組織缺血損傷后，隨著單核細(xì)胞集聚和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化，MCP-1表達(dá)增加，活化的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生大量的神經(jīng)毒性因子，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞變性和壞死〔41〕。多種原因引起的長期腦血流低灌注所致慢性腦缺血是VD形成的重要因素之一。對新生小鼠腦缺血缺氧模型的研究發(fā)現(xiàn)腦組織 MCP-1 表達(dá)水平明顯增高〔42〕。MCP-1在VD患者血清、腦組織中水平的變化、在VD患者中的相關(guān)作用還有待進(jìn)一步研究。研究發(fā)現(xiàn)〔43〕AD患者血漿MCP-1水平高于輕度認(rèn)知功能障礙患者和健康對照組，AD越嚴(yán)重血漿MCP-1水平越高。因此，血漿MCP-1可能反映AD的風(fēng)險(xiǎn)和病程。血漿MCP-1水平越高代表更嚴(yán)重、更快的認(rèn)知能力下降。

血清IL-1β、IL-6、TNF-α、TGF-β、MCP-1等炎癥因子水平在認(rèn)知障礙患者中高表達(dá)，表明炎癥因素對認(rèn)知下降起到一定推動(dòng)作用，不過腦血管病后出現(xiàn)認(rèn)知改變的機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，有一些研究也提示免疫衰老促進(jìn)癡呆進(jìn)展。Mulugeta等〔44〕通過研究額葉的灰質(zhì)和白質(zhì)中炎癥因子及趨化因子的水平，發(fā)現(xiàn)VD及混合性癡呆疾病晚期的患者神經(jīng)炎癥反應(yīng)明顯減弱，MCP-1水平在灰質(zhì)中的表達(dá)也顯著降低，灰質(zhì)及白質(zhì)的IL-6水平都有所下降。Chen等〔45〕分析了5個(gè)大腦區(qū)域，包括額葉和顳葉的灰質(zhì)和白質(zhì)，用于細(xì)胞因子和趨化因子分析。在各個(gè)區(qū)域，癡呆患者的IL-6和IL-8明顯低于非癡呆患者，尤其是腦卒中后癡呆患者中IL-6和IL-8水平較腦卒中后非癡呆組明顯降低。以上研究可能更加反映老年腦卒中后癡呆患者的免疫衰老和腦萎縮，老年人由于免疫力低下會(huì)使機(jī)體形成慢性亞臨床炎癥狀態(tài)，增強(qiáng)抗炎細(xì)胞因子和增強(qiáng)大腦免疫系統(tǒng)的策略可能有助于預(yù)防認(rèn)知功能障礙。

2.6高密度脂蛋白(HDL) HDL參與體內(nèi)膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)可將外周細(xì)胞內(nèi)堆積的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化清除，因而具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的重要作用，此外HDL具有廣泛的抗氧化、促內(nèi)皮功能、抗血栓形成、調(diào)節(jié)免疫功能等功能〔46〕。最近的一些證據(jù)表明HDL可作為抗炎介質(zhì)，抑制免疫性炎癥(慢性炎癥)的發(fā)生〔47〕,并在AD和VD的進(jìn)展過程中起到神經(jīng)保護(hù)作用〔48,49〕。

HDL參與AD和VD的確切機(jī)制尚未闡明，一些學(xué)者認(rèn)為血漿HDL的升高可能在AD和VD患者中通過調(diào)節(jié)血管舒張、抗炎和抗氧化應(yīng)激保護(hù)血管，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞存活和完整性，從而發(fā)揮血管保護(hù)作用〔49〕。Wang等〔48〕研究表明HDL作為抗炎因子，其水平降低時(shí)發(fā)生AD及VD風(fēng)險(xiǎn)升高。載脂蛋白(apoA)-I是血漿HDL的主要蛋白質(zhì)成分，它決定了HDL的大部分功能，基礎(chǔ)性研究發(fā)現(xiàn)，apoA-I模擬肽可抑制小鼠大腦內(nèi)炎癥，提高小鼠認(rèn)知能力〔50，51〕。Lewis等〔52〕研究發(fā)現(xiàn)高表達(dá)apoA-I小鼠海馬組織切片中MCP-1及IL-6的水平顯著降低，由于MCP-1和IL-6都是由星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，所以可推測人類apoA-I可抑制兩種細(xì)胞類型的激活，從而影響炎癥因子的釋放，發(fā)揮抗炎作用，減少認(rèn)知損害。因此，HDL升高不僅可減少心腦血管意外的發(fā)生，作為抗炎蛋白時(shí)，其濃度升高也可能提示有較輕的認(rèn)知損害。

2.7α1-抗胰蛋白酶(AT) α1-AT是一種糖蛋白、一種廣譜蛋白酶抑制劑，也是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白。在炎癥性疾患時(shí)，α1-AT可透過毛細(xì)血管進(jìn)入組織液，在炎癥局部往往濃度很高，對急性炎性疾病有一定限制作用。

目前關(guān)于α1-AT與AD關(guān)系的研究較多，但與VD相關(guān)性的研究較少。已有AD的轉(zhuǎn)基因小鼠模型研究表明〔53〕α1-AT對其腦內(nèi)淀粉樣蛋白的沉積及淀粉樣蛋白沉積相關(guān)的認(rèn)知下降及記憶缺損起到促進(jìn)作用。DeKosky等〔54〕研究發(fā)現(xiàn)AD患者血清中α1-AT水平較對照組明顯增多，而且通過MMSE評分發(fā)現(xiàn)其高水平與AD嚴(yán)重程度具有正相關(guān)。在一項(xiàng)關(guān)于α1-AT單肽多態(tài)性是否為腦卒中后癡呆的一個(gè)潛在危險(xiǎn)因素的研究〔55〕中，通過檢測142例缺血性腦卒中和188例對照者的α1-AT基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)腦卒中后癡呆患者的α1-AT-TT基因型和T-等位基因出現(xiàn)率均較非癡呆型腦卒中患者、對照者明顯增多。來自荷蘭的一項(xiàng)研究〔56〕提出α1-AT可增加罹患AD或VD的風(fēng)險(xiǎn)。不過，一項(xiàng)為期4年的針對意大利老年人群的跟蹤研究〔57〕中并未得出α1-AT水平與癡呆(AD或VD)發(fā)病之間有何相關(guān)性。所以，關(guān)于α1-AT是否可作為癡呆診斷的前哨因子尚需進(jìn)一步研究，且其與VD是否存在相關(guān)性也需要大量的研究探討。

2.8S100B蛋白 S100B蛋白為神經(jīng)膠質(zhì)源性蛋白，但含量過高可能具有直接神經(jīng)毒性作用。高表達(dá)的S100B蛋白會(huì)同糖基化終末產(chǎn)物受體結(jié)合，激活MAPK和核因子-κB，由此繼發(fā)并促進(jìn)前炎性細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄、誘導(dǎo)一氧化氮合成酶，從而干擾細(xì)胞周期，引起細(xì)胞程序化死亡、細(xì)胞凋亡等病理效應(yīng)〔58〕。在由缺血、出血及外傷引起的腦組織損傷時(shí)，血清中 S100B 蛋白水平就會(huì)升高，其血清濃度可作為判斷腦組織損傷嚴(yán)重程度及預(yù)后的生物標(biāo)志物〔59〕。高水平S100B蛋白在AD形成過程中起了重要作用。持續(xù)性的膠質(zhì)細(xì)胞的增生、激活，誘發(fā)S100B蛋白的高水平表達(dá)，同時(shí)高水平S100B蛋白正反饋刺激膠質(zhì)細(xì)胞增生、加重大腦的淀粉樣變性〔60～62〕。有研究表明〔63〕，S100B蛋白在糖耐量減低并VD高、中、低組與正常對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，S100B蛋白水平與 MMSE評分呈負(fù)相關(guān)。Shi等〔64〕研究發(fā)現(xiàn)，在基底節(jié)腦出血后VD患者中，血清S100B蛋白的表達(dá)水平明顯高于健康對照組，早期發(fā)現(xiàn)顯著增加的S100B蛋白對AD及VD的早期診斷可能具有潛在價(jià)值。

綜上，早期篩查、及早識(shí)別VD，對該病的早期診斷、干預(yù)及治療具有重要臨床意義。VD在一定程度上體現(xiàn)出神經(jīng)炎癥推動(dòng)認(rèn)知障礙進(jìn)展，促炎因子與抗炎因子表達(dá)失衡與血管性認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。但具體機(jī)制尚需要進(jìn)一步研究，而且是否可將一些炎性蛋白作為反映認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度甚至是推測腦卒中后認(rèn)知下降風(fēng)險(xiǎn)的評估指標(biāo)尚缺乏有力證據(jù)。未來需對VD炎癥機(jī)制作進(jìn)一步研究，為臨床防治VD提供新的方向。