鄭宇，陳晉

南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院普外科，江蘇海安226600

胃癌是我國(guó)老年人群常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，具有發(fā)病率高和預(yù)后差等特點(diǎn)。國(guó)內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查研究［1］發(fā)現(xiàn)，目前我國(guó)胃癌患者的5年生存率僅為10%～20%，嚴(yán)重危害患者的健康， 故準(zhǔn)確評(píng)估患者的預(yù)后并采取相應(yīng)治療措施至關(guān)重要。白細(xì)胞介素（interleukin， IL）-6 是1 種多功能細(xì)胞因子，已被證實(shí)廣泛參與機(jī)體腫瘤免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)［2］；IL-6 水平還與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移有關(guān)［3］。胃蛋白酶原（pepsinogen， PG）是胃蛋白酶前體，主要有胃蛋白酶原Ⅰ和胃蛋白酶原Ⅱ，能夠反應(yīng)胃黏膜的功能狀態(tài)。1 項(xiàng)包含1 520 例胃癌患者及27 723 例對(duì)照的薈萃分析［4］結(jié)果表明， PG-Ⅰ聯(lián)合PG-Ⅰ／Ⅱ比值篩查胃癌的敏感性、特異性及陽性預(yù)測(cè)值分別為70%、79%及3.3，而PG 在胃癌患者預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值尚不明確。本研究擬探索血清IL-6 聯(lián)合胃蛋白酶原Ⅰ／Ⅱ在老年胃癌患者預(yù)后評(píng)估中的作用，具有一定的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月—2017年1月南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院收治的101 例外科手術(shù)治療的老年胃癌患者為研究對(duì)象；其中男性55 例，女性46 例；年齡范圍60 ～78歲，平均年齡為（68.3 ±5.1）歲。研究期間共計(jì)確診胃癌患者142 例，其中41 例患者未行手術(shù)治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者年齡≥60 歲；（2）所有患者胃癌經(jīng)病理診斷明確；（3）患者簽署知情同意書。符合以上全部標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者為胃癌復(fù)發(fā)；（2）患者存在嚴(yán)重的肝腎功能不全和感染等合并癥；（3）患者資料不全，無法分析；（4）患者預(yù)期壽命低于3個(gè)月；（5）患者未行手術(shù)治療或一般狀況差，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)極大。具有上述任意1 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的病例不納入本研究。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床和病理資料 從電子病歷系統(tǒng)收集患者的年齡、性別、高血壓、糖尿病、腫瘤分化程度以及腫瘤TNM 分期指標(biāo)。

1.2.2 IL-6 及PGⅠ／Ⅱ檢測(cè) 患者手術(shù)前空腹采集外周靜脈血進(jìn)行IL-6 和PGⅠ／Ⅱ檢測(cè)。IL-6 檢測(cè)方法為電化學(xué)發(fā)光發(fā)， PGⅠ／Ⅱ采用酶聯(lián)免疫吸附進(jìn)行檢測(cè)。所有操作均按照說明書進(jìn)行。

1.2.3 患者治療及預(yù)后評(píng)估 所有納入的胃癌患者行胃癌根治術(shù)，必要時(shí)予以術(shù)后輔助化療（TNM分期為Ⅱ級(jí)或以上）。所有患者進(jìn)行隨訪，隨訪起點(diǎn)為確診，隨訪終點(diǎn)為全因死亡。當(dāng)患者出現(xiàn)隨訪終點(diǎn)時(shí)即退出隨訪隊(duì)列，隨訪截止時(shí)間為2021年6月。若患者至隨訪截至日期仍未出現(xiàn)終點(diǎn)事件則為刪失數(shù)據(jù)。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示計(jì)量資料，組間以獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；以例數(shù)和百分率表示計(jì)數(shù)資料，進(jìn)行卡方檢驗(yàn)。構(gòu)建受試者工作特征（receiveroperating characteristic curve，ROC）曲線以明確IL-6、胃蛋白酶原Ⅰ／Ⅱ及其比值鑒別患者預(yù)后的最佳切割值、曲線下面積（AUC）、敏感性和特異性。Youden 指數(shù)（敏感性+ 特異性-1）最大值所對(duì)應(yīng)的切割值即為最佳切割值。使用Kaplan- Meier 曲線明確患者生存率與生存時(shí)間的關(guān)系，以Log-tank 檢驗(yàn)進(jìn)行2 組間生存率的比較。使用單因素和多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型明確影響胃癌患者總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 IL-6、 PG-Ⅰ、 PG-Ⅱ及PG-Ⅰ／Ⅱ比值對(duì)患者預(yù)后結(jié)局的鑒別能力

ROC 曲線提示，IL-6、 PG-Ⅰ及PG-Ⅰ／Ⅱ比值可鑒別患者的預(yù)后結(jié)局，而PG-Ⅱ無法鑒別預(yù)后結(jié)局。見圖1 和表1。

表1 IL-6、 PG-Ⅰ、 PG-Ⅱ及PG-Ⅰ／Ⅱ比值對(duì)老年胃癌患者預(yù)后結(jié)局的鑒別能力

圖1 IL-6、 PG-Ⅰ、 PG-Ⅱ及PG-Ⅰ／Ⅱ比值鑒別老年胃癌患者預(yù)后結(jié)局的ROC 曲線

2.2 IL-6、 PG-Ⅰ及PG-Ⅰ／Ⅱ比值與患者臨床病理特征的關(guān)系

同IL-6 ≤10. 23 pg／mL 組患者相比，IL-6 ＞10.23 pg／mL組患者腫瘤細(xì)胞分化更差、TNM 分期Ⅲ期比例明顯升高。類似地，同PG-Ⅰ＞30.65 μg／L 組相比，PG-Ⅰ≤30.65 μg／L 組患者TNM 分期更高。見表2。

表2 不同IL-6、 PG-Ⅰ及PG-Ⅰ／Ⅱ比值水平患者臨床病理特征的比較

2.3 患者Kaplan- Meier 曲線生存分析

所納入患者的中位隨訪期為31 個(gè)月（四分位區(qū)間23.5-43 個(gè)），其中52 例（51. 49%）達(dá)隨訪終點(diǎn)。Kaplan- Meier 曲線提示，IL-6 ＞10.23 pg／mL 組患者中位生存期顯著短于IL-6≤10.23 pg／mL 組患者（28 個(gè)月vs47 個(gè)月，P＜0.001）； PG-Ⅰ≤30.65 μg／L 組患者中位生存期顯著短于PG-Ⅰ＞30.65 μg／L 組患者（34 個(gè)月vs49 個(gè)月，P=0.008）； PG-Ⅰ／Ⅱ≤2.44 組患者中位生存期顯著短于PG-Ⅰ／Ⅱ＞2. 44 組患者（29 個(gè)月vs56 個(gè)月，P=0.02）。見圖2。

圖2 老年胃癌患者生存率與IL-6 （A）、PG-Ⅰ（B）和PG-Ⅰ／Ⅱ比值的Kaplan- Meier 曲線

2.4 影響患者生存率的單因素和多因素分析

單因素分析提示，患者腫瘤分化程度、TNM 分期、IL-6、PG-Ⅰ及PG-Ⅰ／Ⅱ比值是影響患者預(yù)后的因素；多因素分析表明，患者腫瘤分化程度、TNM 分期、IL-6及PG-Ⅰ／Ⅱ比值是影響患者生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 討論

國(guó)內(nèi)橫斷面調(diào)查［5］發(fā)現(xiàn)，2019年我國(guó)老年胃癌患者死亡人數(shù)占所有胃癌患者的77.47%。因此，準(zhǔn)確地評(píng)估患者的預(yù)后具有重要的臨床意義。本研究提示，胃癌患者術(shù)前IL-6 水平及PG-Ⅰ／Ⅱ比值是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表3 影響老年胃癌患者生存率的單因素和多因素Cox 回歸分析結(jié)果

IL-6 由212 個(gè)氨基酸組成的細(xì)胞因子，體內(nèi)巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T 細(xì)胞、B 細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等均可分泌IL-6［6］。IL-6 通過與其受體相結(jié)合傳導(dǎo)信號(hào)并發(fā)揮一定的生物學(xué)功能?，F(xiàn)已明確，IL-6 的功能包括促進(jìn)T 和B 細(xì)胞成熟和分化、促進(jìn)巨噬細(xì)胞分化以及刺激腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)等。近期有研究證實(shí)，胃癌細(xì)胞中IL-6 表達(dá)明顯上調(diào)［7］。Wu 等［8］研究表明，胃癌間質(zhì)成纖維細(xì)胞可分泌IL-6 并促進(jìn)胃癌細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。在本研究中，IL-6 明顯升高患者腫瘤分化越差、TNM 分期較高，表明IL-6 是患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。與本研究類似，Ashizawa 等［9］發(fā)現(xiàn)，胃癌患者血清IL-6 水平與腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝臟轉(zhuǎn)移有關(guān)。徐法東等［10］發(fā)現(xiàn)，胃癌組織IL-6 高表達(dá)患者遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移率及復(fù)發(fā)率均顯著高于IL-6 低表達(dá)患者。

胃蛋白酶原屬于無活性的前體物質(zhì)，分為PG-Ⅰ和PG-Ⅱ，前者主要由胃主細(xì)胞及胃底腺頸黏液細(xì)胞分泌產(chǎn)生，而PG-Ⅱ主要由幽門腺及Burnner 腺產(chǎn)生。當(dāng)胃黏膜萎縮時(shí)， PG-Ⅰ水平降低明顯，而PG-Ⅱ水平變化較小。既往有大量研究表明， PG-Ⅰ水平和PG-Ⅰ／Ⅱ比值有助于胃癌的無創(chuàng)性篩查［11-12］。包含15 項(xiàng)研究的薈萃分析［13］發(fā)現(xiàn)，血清胃蛋白酶原用于亞洲地區(qū)胃癌高危人群篩查的效能為0. 74。Chiang 等［14］對(duì)1 682 例有胃蛋白酶原檢測(cè)結(jié)果的人群進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)16年的隨訪發(fā)現(xiàn)， PG-Ⅰ／Ⅱ＜3 是提示胃癌患者預(yù)后不良，這與本研究中PG-Ⅰ／Ⅱ比值是影響老年胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的結(jié)論相一致。需要指出的是，本研究中PG-Ⅰ／Ⅱ的最佳切割值與既往文獻(xiàn)不同，這可能與研究納入人群不同有關(guān)。戴兵［15］發(fā)現(xiàn)PG-Ⅰ低是接受化學(xué)治療的晚期胃癌患者預(yù)后的影響因素。韋娜等［16］利用胃蛋白酶原對(duì)胃癌患者手術(shù)后2年的預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)死亡組患者的PG-Ⅰ較存活組明顯下降，而PG-Ⅱ則明顯升高。本研究中， PG-Ⅱ無法用于鑒別患者的預(yù)后，表明PG-Ⅱ?qū)τ谑中g(shù)治療的胃癌患者的預(yù)后評(píng)估作用有限。實(shí)際上還有研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)前后PG-Ⅰ及PG-Ⅰ／Ⅱ比值的變化情況還對(duì)胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移具有預(yù)判價(jià)值［17］。這些研究均佐證PG-Ⅰ／Ⅱ?qū)ξ赴┗颊叩念A(yù)后評(píng)估具有一定的幫助。

本研究尚存在以下幾點(diǎn)不足與缺陷：首先，本研究設(shè)計(jì)為回顧性分析，容易產(chǎn)生偏移而影響結(jié)論；其次，IL-6 及胃蛋白酶原受到其他因素的影響，如機(jī)體炎癥反應(yīng)、幽門螺桿菌感染等；再次，本研究并未考慮所有可能影響胃癌患者預(yù)后的因素。例如，未探討不同的治療模式對(duì)患者生存率的影響。最后，IL-6 及胃蛋白酶原影響患者預(yù)后的具體分子機(jī)制仍有待探索。這些有待今后的研究改進(jìn)。

綜上所述，本研究探索了胃癌患者術(shù)前血清IL-6及胃蛋白酶原水平與其預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)IL-6 及PG-Ⅰ／Ⅱ是影響老年胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。故而術(shù)前檢測(cè)IL-6 及PG-Ⅰ／Ⅱ比值有助于判斷患者的預(yù)后。