查昕儀 陶青 胡粟 陳燦 陳蒙 胡春洪

目前心血管病居城鄉(xiāng)居民死亡原因的首位［1］。及時、準(zhǔn)確地診斷和恰當(dāng)?shù)闹委煂τ诟纳乒跔顒用}粥樣硬化性心臟?。╟oronary artery disease，CAD）患者的預(yù)后非常重要［2］。冠狀動脈CT 血管造影（coronary computed tomography angiography，CCTA）已逐步成為無CAD 病史的心絞痛患者的首選檢查［3］。既往研究表明，冠狀動脈周圍脂肪（pericoronary adipose tissue，PCAT）通過與冠狀動脈的相互作用，在CAD 的發(fā)生和發(fā)展過程中起著重要的作用［4］。血管周圍脂肪衰減指數(shù)（fat attenuation index，F(xiàn)AI）已被證明與冠狀動脈事件、斑塊類型以及CAD 患者的預(yù)后存在相關(guān)性［5］。影像組學(xué)可以高通量地從放射影像中提取大量的圖像特征，從而實現(xiàn)影像數(shù)據(jù)的定量分析［6］。由于鈣化斑塊的影響，常常會夸大所在冠狀動脈狹窄的程度，故鈣化斑塊的狹窄程度評估不準(zhǔn)確。部分非鈣化斑塊由于位于冠狀動脈分叉處，難以準(zhǔn)確評估狹窄程度，非鈣化斑塊密度和脂肪密度肉眼不易準(zhǔn)確區(qū)分。冠周脂肪由于受到斑塊炎癥的影響，炎性斑塊向周圍釋放多種炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致周圍脂肪密度發(fā)生改變，可幫助判斷。目前已有基于PCAT 的影像組學(xué)對CAD進行評估的文獻報道［7-9］，但尚未見PCAT 的影像組學(xué)與冠脈狹窄程度相關(guān)性的探討。本文探討基于CCTA 圖像上PCAT 的影像組學(xué)模型鑒別冠狀動脈狹窄程度的價值。

資料與方法

1.一般資料

回顧性分析2018 年1 月～2020 年6 月于蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診且行CCTA 檢查的患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）冠狀動脈內(nèi)對比劑充盈良好，圖像清晰；（2）臨床資料齊全；（3）同期進行了數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）病變斑塊位于左回旋支；（2）圖像上存在明顯呼吸運動偽影或心臟搏動偽影；（3）曾行支架植入、心臟起搏器置入或人工金屬瓣膜置換等；（4）斑塊位于心肌橋位置；（5）大量心包積液；（6）冠狀動脈先天畸形。根據(jù)冠狀動脈有無病變及狹窄程度，分為正常組和病變組，后者又分為輕中度狹窄組（狹窄率＜70%）和重度狹窄組（狹窄率≥70%）。最終正常組共納入101 例202 支冠狀動脈，輕中度狹窄組共納入74例74 支冠狀動脈，重度狹窄組共納入144 例144支冠狀動脈。本研究通過蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會審批（2021212）。

2.儀器與方法

CCTA掃描方案：采用GE Revolution CT 行CCTA 容積掃描。掃描參數(shù)為：管電壓100 kV，管電流350～600 mA，重組厚度0.625 mm。掃描范圍：氣管隆突至心尖下2 cm。以4.5～5 ml/s 流率經(jīng)肘靜脈注入50～60 ml 非離子對比劑碘克沙醇（320 mg I/ml，江蘇恒瑞醫(yī)藥），之后追加40～50 ml 生理鹽水。

PCAT 勾畫分割：以DSA 的結(jié)果為參考，在CCTA 的曲面重組（curved planar reformation，CPR）圖像上觀察病變組的冠狀動脈病變情況，確定病變冠狀動脈最狹窄處斑塊所在的位置及長度，然后使用Perivascular Fat Analysis Tool 軟件（北京數(shù)坤科技）逐層勾畫CCTA 橫斷位薄層圖像上的整個斑塊。斑塊特異性分析時PCAT 的縱向長度主要由病變范圍所決定，需從鄰近病變部位的一段（通常是近端5 mm）開始一直延伸到病變部位的下游［10］。本研究所統(tǒng)計的冠狀動脈最狹窄處，除一例最狹窄處位于左回旋支，余均位于左前降支及右冠狀動脈，且由于走行迂曲并且周圍脂肪較少［5,9］，本研究中未予評估，故統(tǒng)計所有病變組（左前降支及右冠狀動脈）的斑塊位置和斑塊長度之后取平均值及標(biāo)準(zhǔn)差，作為正常組勾畫的位置及長度。勾畫完畢后，病變組及正常組均使用Perivascular Fat Analysis Tool 軟件的Fat Segmentation 功能，自動選取PCAT（CT 值范圍：-190～-30 HU）。

影像組學(xué)特征提?。涸诠串嫛⒎指頟CAT 的興趣區(qū)（region of interest，ROI）后，使用Perivascular Fat Analysis Tool 軟件保存ROI，隨后使用軟件中的Calculate Radiomics（影像組學(xué)計算）功能導(dǎo)出PCAT的影像組學(xué)參數(shù)。

影像組學(xué)分析：首先使用單因素相關(guān)分析進行組學(xué)特征篩選，然后用最小絕對收縮與選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）選擇進一步篩選，將篩選出的最優(yōu)子集構(gòu)建最終的影像組學(xué)模型。

3.統(tǒng)計學(xué)分析

所有統(tǒng)計分析均用R 3.5.1 和Python 3.5.6 進行。僅年齡符合正態(tài)分布，以表示，采用單因素方差分析進行三組間比較。計量資料以中位數(shù)（范圍）表示，采用Kruskal-Waliis H 檢驗進行比較。計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用卡方檢驗進行分析。使用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）評估模型的診斷效能（雙側(cè)檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05）。

結(jié)果

1.基線資料比較

正常組、輕中度狹窄組及重度狹窄組患者各臨床特征之間，除性別、甘油三酯、身體質(zhì)量指數(shù)外，其余指標(biāo)三組組間差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

表1 正常組、輕中度狹窄組及重度狹窄組的臨床特征比較

2.影像組學(xué)模型建立與評估

正常組勾畫的位置參考病變組的平均位置與平均長度（表2）。對冠脈進行勾畫、圖像分割之后，共提取出1692 個特征。經(jīng)單因素相關(guān)性分析、LASSO等降維處理，正常-病變模型以及輕中度-重度模型分別得到16 個以及9 個最優(yōu)特征參數(shù)，其中兩個模型共有的特征參數(shù)為LogarithmGLCM_logarithm_ClusterShade。使用Logistic 機器學(xué)習(xí)方法建立預(yù)測模型（圖1）。正常與病變組影像組學(xué)模型在訓(xùn)練組的AUC 值和準(zhǔn)確度分別為0.964 和90.8%，在測試組AUC 值和準(zhǔn)確度分別為0.935 和87.3%（圖2，表3）。輕中度與重度組影像組學(xué)模型在訓(xùn)練組的AUC 值和準(zhǔn)確度分別為0.69 和69.1%，而在測試組AUC 值和準(zhǔn)確度分別為0.644 和60.6%（圖2，表3）。圖3、4 為輕中度與重度組影像組學(xué)模型中兩組中的典型病例展示。

圖3 男，67 歲，CAD。a)CPR 重組圖，CCTA 上狹窄率為60%；b)DSA 驗證狹窄率為60%；c)斑塊周圍脂肪的CT 值分布圖；d)使用建立的影像組學(xué)模型參數(shù)運算之后得到的Radscore 值，通過整個患者群體的Radscore 范圍所得到的冠周脂肪代表顏色 圖4 女，85 歲，CAD。a)CPR重組圖，CCTA 上狹窄率為80%；b)DSA 驗證狹窄率為90%；c)斑塊周圍脂肪的CT 值分布圖；d)使用建立的影像組學(xué)模型參數(shù)運算之后得到的Radscore 值，通過整個患者群體的Radscore 范圍所得到的冠周脂肪代表顏色（見封面彩圖）

表3 兩個影像組學(xué)模型測試組的診斷效能

圖1 影像組學(xué)研究流程圖。a)冠脈病變組病例篩選；b)病變勾畫及病變周圍冠周脂肪ROI 生成；c)影像組學(xué)特征篩選及模型建立；d)影像組學(xué)模型效能ROC 曲線

圖2 a)訓(xùn)練組的ROC 曲線分析。訓(xùn)練組冠周脂肪正常-病變組的ROC曲線AUC 為0.964；訓(xùn)練組冠周脂肪輕中度-重度組的ROC 曲線AUC 為0.69；b)測試組的ROC 曲線分析。測試組冠周脂肪正常-病變組的ROC曲線AUC 為0.935；測試組冠周脂肪輕中度-重度組的ROC 曲線AUC 為0.644

表2 病變組斑塊位置與長度平均參數(shù)

討 論

血管炎癥被認為是動脈粥樣硬化斑塊形成和導(dǎo)致急性冠脈綜合征的關(guān)鍵因素之一［11］。C 反應(yīng)蛋白和促炎細胞因子與冠狀動脈炎癥、動脈粥樣硬化形成有一定相關(guān)性，但缺乏特異性［12］。Antonopoulos 等［5］研究認為冠狀動脈管壁炎癥和PCAT 之間以“雙向”的方式相互作用，PCAT 內(nèi)部特征變化與冠狀動脈的炎癥息息相關(guān)，并通過活檢證實了PCAT 炎癥與CT 衰減指數(shù)之間存在關(guān)系。冠狀動脈的炎癥是心血管疾病早期的發(fā)病表現(xiàn)，處于炎癥狀態(tài)的血管釋放炎癥因子擴散到PCAT 中，通過一系列過程導(dǎo)致局部抑制了脂肪的形成和促進局部脂肪的分解，導(dǎo)致微血管通透性增高，使冠狀動脈周圍脂肪從“脂相”偏向“水相”［5］。當(dāng)血管存在炎癥時，炎癥病變通過旁分泌作用于PCAT，從而影響PCAT 在CCTA 圖像上的CT 值［13］。目前，PCAT 已被證明可用于預(yù)測冠狀動脈的斑塊進展，并可區(qū)分CAD 的類型［14-17］。影像組學(xué)可以從給定的興趣區(qū)內(nèi)提取大量圖像特征，遠超出人眼所能表征的參數(shù)［18］。本研究擬通過影像組學(xué)挖掘冠周脂肪興趣區(qū)內(nèi)更多肉眼無法識別的參數(shù)，基于冠周脂肪的影像組學(xué)模型進一步診斷CAD。

在本文所使用的數(shù)坤公司所開發(fā)的軟件是在橫斷位原始圖像的基礎(chǔ)上直接進行測量，而非在重組后的CPR 圖像測量，直接按照冠狀動脈管壁的距離定量地定義為與該血管直徑相等的周圍脂肪組織標(biāo)準(zhǔn)［5］進行勾畫，可準(zhǔn)確反映所勾畫脂肪的內(nèi)部參數(shù)。該軟件已在與PCAT 有關(guān)的多個研究中［19,20］使用過，具有可靠的準(zhǔn)確性。

由于CCTA 對管腔狹窄的判斷偶可出現(xiàn)誤差［21］，如鈣化斑塊夸大狹窄程度、分叉處的狹窄程度判斷不準(zhǔn)確，冠脈造影（invasive coronary angiography，ICA）則可作為“金標(biāo)準(zhǔn)”，來判斷狹窄部位及范圍。本研究通過對圍繞冠狀動脈管壁的距離為與該血管直徑的周圍脂肪組織進行研究［5］。冠脈最狹窄處的PCAT 的縱向長度主要由病變范圍所決定［16］，從勾畫的PCAT 內(nèi)提取眾多影像組學(xué)特征，建立影像組學(xué)模型，從而區(qū)分冠狀動脈狹窄程度。

本研究應(yīng)用影像組學(xué)對不同狹窄程度的冠狀動脈PCAT 進行分析，發(fā)現(xiàn)基于CCTA 圖像的影像組學(xué)可較好鑒別正常組和冠脈病變組（AUC 達0.90 以上）。然而，本研究中，影像組學(xué)模型診斷輕中度狹窄組與重度狹窄組的AUC 值在訓(xùn)練組和測試組均不超過0.70。這一定程度上說明了PCAT所反映的冠脈炎癥與冠脈斑塊狹窄率之間相關(guān)性不強，說明冠脈的炎癥與冠脈狹窄率并非成正比，部分重度狹窄的患者可能斑塊已經(jīng)纖維化，局部無炎癥。有證據(jù)表明，大約一半的急性冠脈綜合征事件發(fā)生時并無明顯的冠狀動脈粥樣硬化，而是由于輕微但有炎癥的動脈粥樣硬化斑塊破裂所致［22］。

兩個模型分別得到的16 個以及9 個最優(yōu)特征參數(shù)子集用來構(gòu)建影像組學(xué)模型。其中，參數(shù)LogarithmGLCM_logarithm_ClusterShade 是兩個模型所共有的，該參數(shù)的機器學(xué)習(xí)定義為聚類陰影是對灰度共生矩陣（gray-level co-occurrence matrix，GLCM）的偏度和均勻性的一種衡量。較高的集群陰影意味著對平均值的不對稱性較大。冠脈炎癥會引起PCAT 的體積和脂質(zhì)含量發(fā)生改變，導(dǎo)致局部密度增高，與未受影響的脂肪相比會導(dǎo)致不對稱性提高［5］。PCAT是一個CT值范圍-190～-30 HU 之間的組織，CT 閱片時此范圍內(nèi)的PCAT肉眼看來均為黑色，基本無法分辨，因此也無法進行組學(xué)與人眼對于PCAT 的診斷對比。但是通過組學(xué)加工之后，給脂肪賦予顏色，則可以看到比較明顯的對比。

影像組學(xué)對于ROI 內(nèi)的CT 值變化非常敏感。本文僅評估了不同狹窄程度間的相關(guān)關(guān)系，如果ROI 涉及到斑塊，非鈣化斑塊與鈣化斑塊之間的組學(xué)差異性遠大于狹窄率間的關(guān)系，會導(dǎo)致嚴重偏倚。而脂肪相對CT 值而言分布較為平均，故本文暫且僅研究冠周脂肪對狹窄程度的影響，斑塊的影像組學(xué)有待進一步研究。

本研究還存在不足之處：（1）單中心、較小樣本的回顧性研究；（2）在病例納入時，正常組無DSA 檢查結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)。此外，經(jīng)DSA 證實的輕中度狹窄病例相對較少，因而未將輕中度組分為輕度組、中度組；（3）只評估了左前降支與右冠狀動脈，左回旋支由于走行迂曲且周圍脂肪較少［23］，本研究中未予評估。

綜上所述，本研究初步證實了基于CCTA 圖像上PCAT 的影像組學(xué)模型在鑒別冠狀動脈狹窄與正常有較好的診斷效能。