角膜位于眼球最前端，遭受外傷時，最易遭受損傷甚至破裂。一旦角膜受損，往往會影響視力，嚴(yán)重時甚至?xí)?dǎo)致失明。

據(jù)統(tǒng)計，全球大約有1270萬人因角膜受損或患病而失明。對于這些患者而言，恢復(fù)視力的首選方法是接受來自人類捐贈者的移植角膜。然而，角膜供體相對缺乏，以國內(nèi)為例，90%因角膜受損失明患者仍在黑暗中等待供體。

設(shè)計類似于人類角膜的人工合成角膜是一種極具前景的替代方案。早在1992年，美國馬薩諸州眼耳研究所設(shè)計的波士頓人工角膜就已獲FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床。事實上，全球研究人員的腳步從未停止過。

近日，來自瑞典林雪平大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程的研究團(tuán)隊開發(fā)了一種人工角膜植入物以及一種微創(chuàng)植入手術(shù)方法。這種角膜植入物由豬皮膚中的膠原蛋白制成，類似于人類角膜。

根據(jù)官方的介紹，在一項試點(diǎn)研究中，這種人工合成的角膜讓20名角膜病變患者（決大部分患者失明）恢復(fù)了視力，其中三名失明患者現(xiàn)在的視力恢復(fù)為20/20（視力表中的1.0或者5.0，為正常視力）。這項研究已發(fā)表。

這項研究由林雪平大學(xué)和生物工程角膜公司LinkoCare Life Sciences Ab共同領(lǐng)導(dǎo)。米哈德?拉菲特（Mehrdad Rafat）是第一兼通訊作者，尼爾·拉加利（Neil Lagali）是通訊作者。

“結(jié)果表明，我們開發(fā)的這種生物材料符合作為人體植入物的所有標(biāo)準(zhǔn)，這種材料可大量生產(chǎn)并儲存長達(dá)兩年。我們相信這種材料可以惠及更多視力受損人群?！北疚耐ㄓ嵶髡?、林雪平大學(xué)生物醫(yī)學(xué)和臨床科學(xué)系教授拉加利說。

拉加利課題組的研究方向是在分子、基因和組織水平上研究導(dǎo)致角膜致盲的病理機(jī)制，以此開發(fā)新的再生治療和手術(shù)治療方案。

左為米哈德?拉菲特，右為尼爾?拉加利

拉菲特曾在加拿大渥太華大學(xué)獲得化學(xué)和生物工程博士學(xué)位，研究方向是生物材料和組織工程。他在渥太華大學(xué)和林雪平大學(xué)共同開發(fā)了第一個應(yīng)用于臨床研究的生物工程角膜。同時，他是林雪平大學(xué)兼職高級講師，LinkoCare Life Sciences Ab的創(chuàng)始人之一。

研究人員在官方通稿中指出，這些積極的試驗結(jié)果為角膜盲癥患者和視力低下的患者帶來了希望，也意味著生物工程植入物有望成為供體角膜移植的替代方案。

利用豬皮膠原蛋白開發(fā)人工角膜植入物，可穩(wěn)定存儲2年

角膜是人體中唯一的透明組織，沒有血管和淋巴管，處于相對“免疫赦免狀態(tài)”。因此，人工合成角膜也被視為是一種極具前景的供體角膜替代方案。

近年來，已有大量研究工作集中在基于生物工程方式開發(fā)人工角膜。值得一提的是，長久以來，本文兩位通訊作者的工作核心是探究生物工程角膜植入物的安全性和有效性。

角膜的主要成分是膠原蛋白。為了制造出更接近人角膜的人工角膜，研究團(tuán)隊使用了I型醫(yī)用級豬真皮膠原蛋白分子，然后高度純化這些分子并在嚴(yán)格條件下生產(chǎn)，確保沒有動物組織或者其他生物成分殘留。由于純膠原蛋白是一種容易降解的軟材料，隨后研究團(tuán)隊還將松散的膠原蛋白分子通過雙化學(xué)和光化學(xué)雙重交聯(lián)固定，構(gòu)建了一種透明的可植入水凝膠支架，提升了強(qiáng)度和抗降解性。

研究團(tuán)隊開發(fā)的人工角膜

在論文中，研究團(tuán)隊將這種水凝膠支架稱之為生物工程雙交聯(lián)結(jié)構(gòu)（Bioengineered Porcine Construct, Double Crosslinked，BPCDX）。它是一種 III 類醫(yī)療設(shè)備，植入眼睛后，旨在模擬天然角膜的特性和功能。研究中用的原材料是一種來自食品級的純化副產(chǎn)品，已被FDA批準(zhǔn)用于青光眼手術(shù)醫(yī)療設(shè)備和傷口敷料。

研究人員在通稿中指出，他們制造出了一個靈活、有彈性的圓頂樣水凝膠支架，有點(diǎn)像“隱形眼鏡”。

研究人員指出，人工角膜植入物還未達(dá)到天然人角膜的抗拉強(qiáng)度，不過生物工程雙交聯(lián)結(jié)構(gòu)在體內(nèi)仍表現(xiàn)出抗降解性，能夠在人體植入后至少2年保持其完整性并維持角膜厚度。

由于膠原蛋白是一種缺乏單個細(xì)胞的結(jié)構(gòu)化蛋白質(zhì)，理論上講，接受角膜移植患者的免疫系統(tǒng)不會排斥豬皮膠原蛋白制成的角膜。

研究結(jié)果表明，人工角膜植入物至少可以穩(wěn)定儲存2年，更有助于在全球范圍內(nèi)的供給。而人眼角膜通常必須要在兩周內(nèi)完成移植。

20名受試者改善視力，2年隨訪未報告不良反應(yīng)

在論文中，研究團(tuán)隊指出，他們既開發(fā)出了一種新的雙交聯(lián)方法生物工程雙交聯(lián)結(jié)構(gòu)提高植入物的強(qiáng)度和穩(wěn)定性，同時還強(qiáng)調(diào)使用了一種新的微創(chuàng)手術(shù)植入技術(shù)促進(jìn)角膜增厚、重塑和快速傷口愈合。

拉加利解釋道，我們的方法是開一個小切口，通過這個小切口將人工角膜植入物插入到現(xiàn)有的角膜，無需切除患者的眼角膜，也無需縫合。切口可以使用激光技術(shù)高精度完成，也可以使用簡單的手術(shù)器械手動完成。而供體眼角膜移植手術(shù)通常需要切除患者的眼角膜，使用手術(shù)縫合線縫合，具有侵入性，且需要在較大的醫(yī)院完成。

研究團(tuán)隊指出，該方法首先在豬上進(jìn)行了測試，試驗結(jié)果證明，這種方式比傳統(tǒng)的角膜移植更簡單且可能更安全。

研究人員開發(fā)了一種新的微創(chuàng)方法

整套方案在動物上成功得到試驗后，為了獲得人體安全性和可行性數(shù)據(jù)，該團(tuán)隊在伊朗和印度推進(jìn)了人工角膜植入物的試點(diǎn)臨床試驗。

20名由于晚期圓錐角膜導(dǎo)致失明或者接近失明的患者參加了這項臨床試驗，其中14人術(shù)前失明，6人視力嚴(yán)重受損。手術(shù)未引發(fā)并發(fā)癥，組織愈合也相對較快。同時患者接受為期8周的免疫抑制眼藥水治療，以防止植入物發(fā)生免疫排斥反應(yīng)。接受供體角膜移植的患者，往往需要多年使用免疫抑制藥物。

圓錐角膜是一種常見的角膜疾病，發(fā)生在角膜變薄并逐漸向外凸出為圓錐形時。圓錐角膜會導(dǎo)致視力模糊，并可能引發(fā)對光和眩光敏感，繼而引起不規(guī)則散光等。

這項臨床研究的主要目的在于驗證植入物的安全性和可行性。在研究中，他們發(fā)現(xiàn)角膜的厚度和曲率恢復(fù)到正常，受試者的視力與接受供體角膜移植的患者得到了同樣的改善效果。

在兩個試點(diǎn)臨床病例中，24個月內(nèi)，BPCDX植入術(shù)治療晚期圓錐角膜患者臨床安全性和有效性措施

研究顯示，2年隨訪期，20名患者視力得到改善，其中3名失明的印度受試者術(shù)后視力達(dá)到了1.0，恢復(fù)到正常視力水平。值得一提的是，在2年的臨床隨訪期間，沒有一名受試者報告術(shù)中或者術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥或不良反應(yīng)。

此外，此項臨床研究還報告了，人工角膜植入物改變了受試者的角膜形狀，可以幫助接受角膜植入的患者佩戴隱形眼鏡，進(jìn)一步提高視力。在兩個臨床試驗點(diǎn)，所有在術(shù)前無法耐受隱形眼鏡的受試者在術(shù)后24個月內(nèi)都可以長時間耐受并佩戴隱形眼鏡。

更經(jīng)濟(jì)可負(fù)擔(dān)，已成立公司轉(zhuǎn)化落地

有數(shù)據(jù)顯示，每年角膜盲癥新發(fā)病例超過100萬例，角膜供體的嚴(yán)重短缺為亞洲、非洲和中東的中低收入國家增加了更多的失明壓力。

拉菲特和拉加利一同指出，我們相信，生物工程植入物完全有可能成為人類供體來源角膜移植的替代方案。

首先，角膜植入物的生產(chǎn)原材料來源于豬皮中的膠原蛋白，更易生產(chǎn)且更經(jīng)濟(jì)，拉加利指出，豬皮是食品工業(yè)的副產(chǎn)品，使用這種生物工程植入物的成本應(yīng)該與移植人類供體角膜的成本相當(dāng)甚至是更低，低收入國家的患者也可以負(fù)擔(dān)得起。

拉菲特也表示，還不確定該方案的最終費(fèi)用，但該植入物可能比供體移植更實惠，在美國可能要花費(fèi)數(shù)萬美元。

拉菲特也表示，還不確定該方案的最終費(fèi)用，但該植入物可能比供體移植更實惠，在美國可能要花費(fèi)數(shù)萬美元。

其次，由于角膜植入物可以穩(wěn)定長期儲存2年，更便于在全球供應(yīng)；此外，團(tuán)隊開發(fā)的新型微創(chuàng)手術(shù)無需切除眼角膜，也無需縫合，侵入性更小，更易操作。

一定程度上，人工角膜植入具備的這些優(yōu)勢，可以緩解供體角膜的嚴(yán)重短缺。

值得一提的是，拉菲特于2013年聯(lián)合創(chuàng)辦了初創(chuàng)公司LinkoCare Life Sciences AB推進(jìn)角膜植入物的轉(zhuǎn)化工作。他也是LinkoCARE Life Sciences Ab技術(shù)的專利持有人以及董事會成員。

評價生物工程角膜組織作為人類供體組織替代角膜基質(zhì)治療的關(guān)鍵臨床研究

這是林雪平大學(xué)的衍生公司，專注于從事人工角膜植入的GMP生產(chǎn)和商業(yè)化。該公司已經(jīng)引進(jìn)了拉菲特開發(fā)的人工角膜植入物技術(shù)，并計劃生產(chǎn)上市人工角膜。

不過，在豬皮膠原蛋白來源角膜變得更廣泛可用之前，拉菲特指出還需要進(jìn)一步的臨床試驗以獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的上市認(rèn)可。

該團(tuán)隊在通稿中披露，計劃在歐洲和美國對至少100名患者進(jìn)行更大規(guī)模的臨床試驗。與此同時，他們計劃啟動FDA最終批準(zhǔn)該設(shè)備上市所需的監(jiān)管程序。

在該植入物被初步證明可有效治療圓錐角膜后，研究人員還計劃探索該技術(shù)是否可以用于治療更多的眼部疾病，包括角膜營養(yǎng)不良和感染或創(chuàng)傷造成的疤痕，以及植入物是否可以適應(yīng)不同個體獲得更大的療效。這些需要進(jìn)一步的研究來佐證。