薛 松 范 偉 李清萍 皮持衡 吳國(guó)慶

腹膜透析(Peritoneal dialysis，PD)是治療終末期腎臟病(End-stage renal disease，ESRD)的腎臟替代療法之一，PD患者的預(yù)后與血液透析相當(dāng)或更好，并且更具有成本效益[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球PD病例數(shù)年增長(zhǎng)率約為8%，已超過(guò)血液透析的年增長(zhǎng)率[2]。隨著PD治療的持續(xù)，出現(xiàn)腹膜纖維化(Peritoneal fibrosis，PF)，這與長(zhǎng)期使用含糖非生理性的腹透液所造成的腹膜間皮細(xì)胞丟失、炎癥和血管增生有關(guān)，PF最終導(dǎo)致腹膜超濾衰竭，是患者退出PD治療的主要原因之一，其發(fā)生機(jī)制尚不明確，目前無(wú)統(tǒng)一的治療方案。

研究證實(shí)，RAS的主要效應(yīng)因子AngII可通過(guò)上調(diào)間皮細(xì)胞表達(dá)和分泌致纖維化細(xì)胞因子參與腹膜纖維化[3]，ACEI/ARB類藥物可改善腹膜的高通透性,對(duì)延緩腹膜超濾衰竭具有積極作用。在治療腹膜纖維化方面中藥有可能具有更多的潛在防治優(yōu)勢(shì)[4],大黃蟲(chóng)丸是中醫(yī)治療“虛勞干血”經(jīng)典方，研究顯示，其具有抑制ECM沉積的作用，對(duì)多種器官纖維化治療均有良好療效[5]，但尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道使用大黃蟲(chóng)丸治療腹膜纖維化，本研究以江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院正在接受PD治療的70例患者為對(duì)象，探討大黃蟲(chóng)膠囊聯(lián)合厄貝沙坦對(duì)PD患者臨床療效及PF進(jìn)程的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年1月—2021年6月期間，正在江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院行規(guī)律PD治療的70例患者為研究對(duì)象。采用SPSS 25.0軟件產(chǎn)生70例受試者的隨機(jī)安排，將患者分為對(duì)照組和治療組。2組患者基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組腹膜透析患者一般資料比較 (例，

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①規(guī)律PD治療時(shí)間≥3個(gè)月；②年齡18～70歲，長(zhǎng)期在院內(nèi)可隨訪者；③既往3個(gè)月內(nèi)曾檢查尿素清除指數(shù)(Kt/V)≥1.7，每周肌酐清除率(Ccr)≥50 L/1.73 m2；④研究開(kāi)始前2周內(nèi)未使用ACEI/ARB類藥物；⑤中醫(yī)辨證為血瘀證；⑥患者及其家屬知情本研究?jī)?nèi)容。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心肺功能不全者；②合并各種急性感染者；③腹透充分性評(píng)估顯示KT/V<1.7，Ccr<50 L/1.73 m2或聯(lián)合血透治療者；④對(duì)本研究所使用藥物成分過(guò)敏或不能耐受者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組①透析方案：使用廣州百特醫(yī)療用品有限公司Dianeal透析液行CAPD治療，每次2000 ml，每天4次，每次每袋透析液留腹4～6 h，第4次夜間留腹；②使用厄貝沙坦片(賽諾菲制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171089)150 mg口服1次/日，必要時(shí)聯(lián)合使用其他種類降壓藥物合理控制血壓，避免使用其他ACEI/ARB類降壓藥；③補(bǔ)充鐵劑、葉酸，皮下注射促紅細(xì)胞生成素，糾正酸堿失衡，避免勞累，禁止使用腎毒性藥物。

1.3.2 觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用大黃蟲(chóng)膠囊(吉林省健今藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z19990064)1.6 g口服3次/日，2組共計(jì)觀察180 d。

1.4 觀察指標(biāo)治療前后，分別收集以下數(shù)據(jù)：①一般數(shù)據(jù)：體質(zhì)量(BW)、收縮壓(SBP)、降壓藥種類數(shù)量；②常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查：血肌酐(SCr)、血尿素(BUN)、血β2-微球蛋白(β2-MG)、血磷(P)、血鈣(Ca)、甲狀旁腺素(iPTH)、血白蛋白(ALB)、前白蛋白(PAB)、血紅蛋白(HBG)；③留取患者治療前后腹透液，采用ELISA法檢測(cè)：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)、E-鈣黏素(E-cadherin)；④參照《腹膜透析標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》[6]行標(biāo)準(zhǔn)腹膜平衡試驗(yàn)并計(jì)算D/P Cr，完善腹透充分性評(píng)估并計(jì)算殘腎GFR、KT/V及每周總Ccr；⑤完善腹膜透析主觀綜合性營(yíng)養(yǎng)評(píng)估(SGA)。

1.5 臨床療效評(píng)價(jià)臨床證候觀察：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]提出的慢性腎衰竭辨證分型標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)。辨證屬于血瘀證者，其中主癥：①面色晦暗；②腰痛。次癥：①肌膚甲錯(cuò)；②肢體麻木；③舌質(zhì)紫暗或有瘀點(diǎn)瘀斑、脈澀或細(xì)澀。上述癥狀若無(wú)則計(jì)0分，舌脈具體描述不計(jì)分，所有相加計(jì)入總分。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候評(píng)分2組干預(yù)前證候積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；干預(yù)后，治療組與對(duì)照組中醫(yī)證候積分均較干預(yù)前有不同程度下降(P<0.05)，與對(duì)照組相比，治療組下降程度更明顯(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組腹膜透析患者干預(yù)前后的中醫(yī)證候積分比較 (例，

2.2 中醫(yī)證候療效經(jīng)本研究方案干預(yù)后，治療組中醫(yī)證候療效總有效率為88.57%，對(duì)照組中醫(yī)證候療效總有效率31.42%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，說(shuō)明治療組在改善腹膜透析患者中醫(yī)證候療效方面明顯優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表3。

表3 2組腹膜透析患者中醫(yī)證候療效比較 (例，%)

2.3 一般情況比較2組干預(yù)前體質(zhì)量、血壓及服用降壓藥物種類比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；干預(yù)后與本組比較，對(duì)照組體質(zhì)量無(wú)明顯變化(P>0.05)，治療組體質(zhì)量下降(P<0.05)，且2組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；干預(yù)后2組血壓、服用降壓藥物種類較干預(yù)前均有不同程度下降(P<0.05)，且對(duì)照組下降更明顯(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組腹膜透析患者干預(yù)前后一般情況比較 (例，

2.4 尿毒癥毒素清除情況2組干預(yù)前BUN、Scr、β2-MG比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；干預(yù)后2組BUN、Scr、β2-MG指標(biāo)較干預(yù)前均有所下降(P<0.05)，且與對(duì)照組相比治療組上述指標(biāo)下降幅度更顯著(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組腹膜透析患者干預(yù)前后尿毒癥毒素清除情況比較 (例，

2.5 腹膜功能情況2組干預(yù)前D/P Cr、KT/V、總Ccr對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；干預(yù)后與本組比較，對(duì)照組D/P Cr、KT/V、總Ccr無(wú)明顯變化(P>0.05)，治療組D/P Cr較前下降(P<0.05)，KT/V、總Ccr指標(biāo)較前上升(P<0.05)，且干預(yù)后上述指標(biāo)2組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 2組腹膜透析患者干預(yù)前后腹膜功能情況比較 (例，

2.6 鈣磷代謝情況2組干預(yù)前血Ca、血P、iPTH指標(biāo)對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；干預(yù)后2組血Ca上升，血P、iPTH指標(biāo)較前下降(P<0.05)，且與對(duì)照組相比治療組血Ca上升幅度及血P、iPTH指標(biāo)下降幅度更顯著(P<0.05)。見(jiàn)表7。

表7 2組腹膜透析患者干預(yù)前后鈣磷代謝相關(guān)指標(biāo)情況比較 (例，

2.7 營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)相關(guān)指標(biāo)情況2組干預(yù)前HGB、ALB、PAB指標(biāo)對(duì)比，SGA評(píng)分對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；干預(yù)后2組HGB、ALB、PAB指標(biāo)較前有不同程度升高(P<0.05)，SGA評(píng)分有不同程度降低(P<0.05)，且與對(duì)照組相比治療組HGB、ALB、PAB指標(biāo)上升幅度更顯著(P<0.05)，SGA評(píng)分下降幅度更顯著(P<0.05)。見(jiàn)表8。

表8 2組腹膜透析患者干預(yù)前后營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)相關(guān)指標(biāo)情況比較 (例，

2.8 腹膜纖維化相關(guān)指標(biāo)情況2組干預(yù)前TGF-β1、α-SMA、E-cadherin指標(biāo)對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；干預(yù)后2組TGF-β1、α-SMA、E-cadherin指標(biāo)較前有不同程度下降(P<0.05)，且與對(duì)照組相比治療組上述指標(biāo)下降幅度更顯著(P<0.05)。見(jiàn)表9。

表9 2組腹膜透析患者干預(yù)前后腹膜纖維化相關(guān)指標(biāo)情況比較 (例，

3 討論

PD是治療ESRD的有效手段之一，近年來(lái)我國(guó)新增PD治療占比迅速增長(zhǎng)，占總透析人群的15%～20%，但PD時(shí)間≥5年的比例僅占總數(shù)的26.2%[8]。長(zhǎng)期PD患者存在RAS活化狀態(tài)，RAS的主要效應(yīng)因子AngII可通過(guò)上調(diào)間皮細(xì)胞表達(dá)和分泌致纖維化細(xì)胞因子參與腹膜纖維化[9]，研究顯示，ACEI/ARB類藥物可阻斷RAS通過(guò)減少形態(tài)變化和保持腹膜完整性對(duì)腹膜產(chǎn)生積極影響，具有抗纖維化的保護(hù)作用[10]。

腹腔是PD治療中透析液的存放場(chǎng)所，腹膜是PD治療中溶質(zhì)交換的重要媒介，《黃帝內(nèi)經(jīng)》指出“脾主大腹”，提示脾臟在腹腔組織功能中起著重要作用。長(zhǎng)期PD治療可人為的造成水濕困脾之象，長(zhǎng)此以往，水濕困脾致水液內(nèi)停，加之脾虛無(wú)以固攝，致體內(nèi)精微物質(zhì)大量流失，脾為濕困致升清降濁能力下降，體內(nèi)各類毒素清除能力下降。另一方面，PD患者體內(nèi)水濕內(nèi)盛會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致體內(nèi)氣機(jī)運(yùn)行不暢，致氣滯血瘀，日久可損傷脾之運(yùn)化功能，加上長(zhǎng)期外邪與內(nèi)傷以及藥物等多重因素刺激，久而久之形成局部“微型癥積”[11]，導(dǎo)致腹腔絡(luò)脈瘀塞。

研究顯示，血Scr水平與患者心功能損害存在正相關(guān)性[15]，即血Scr含量越高、心功能損害越嚴(yán)重。Nakamoto等學(xué)者研究證實(shí)，PD患者體內(nèi)高水平的血β2-MG是引起包裹性腹膜硬化癥(EPS)的高危因素之一[16]。經(jīng)本研究干預(yù)后我們發(fā)現(xiàn)治療組患者BUN、Scr、β2-MG指標(biāo)較前顯著下降，提示經(jīng)大黃蟄蟲(chóng)膠囊聯(lián)合厄貝沙坦干預(yù)后可改善PD患者心功能及預(yù)防PES的發(fā)生。

PD患者容量過(guò)剩與患者殘余腎功能下降及腹膜超濾功能下降相關(guān)[17],合理的加強(qiáng)腹透超濾可有效避免慢性心血管疾病(CVD)，高血壓病作為容量過(guò)剩的標(biāo)志之一，被證實(shí)是PD患者發(fā)生CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。經(jīng)本研究干預(yù)后我們發(fā)現(xiàn)治療組體質(zhì)量、血壓、服用降壓藥物種類較前均有下降趨勢(shì)，與對(duì)照組相比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明大黃蟄蟲(chóng)膠囊聯(lián)合厄貝沙坦干預(yù)后可有效增加PD患者腹透超濾，減輕患者容量負(fù)荷，同時(shí)在減少服用降壓藥物的前提下有效控制高血壓病，可有效減少PD患者心血管并發(fā)癥。

鈣磷代謝紊亂是PD常見(jiàn)并發(fā)癥, 可進(jìn)一步增加腎性骨病、心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19]。經(jīng)本研究干預(yù)后我們發(fā)現(xiàn)對(duì)照組血Ca上升，血P、血iPTH指標(biāo)下降，且與對(duì)照組相比上述指標(biāo)變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明大黃蟄蟲(chóng)膠囊聯(lián)合厄貝沙坦干預(yù)后可有效改善PD患者鈣磷代謝，推測(cè)這一現(xiàn)象可能和長(zhǎng)期服用大黃蟄蟲(chóng)膠囊使得PD患者大病次數(shù)增多，腸道磷排泄增加所致，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

據(jù)統(tǒng)計(jì)有80%～85%的PD患者存在著不同程度的營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)[20]，改善營(yíng)養(yǎng)不良可減輕炎癥、降低心血管疾病和提高生存率[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，PD患者普遍存在HGB、ALB、PAB下降等營(yíng)養(yǎng)不良表現(xiàn)，本研究干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，治療組HGB、ALB、PAB指標(biāo)較前升高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，SGA評(píng)分也提示治療組營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)改善明顯。PD患者營(yíng)養(yǎng)不良與中醫(yī)氣虛、精血流失的證候類似，大黃蟄蟲(chóng)膠囊補(bǔ)虛不忘破瘀，虛實(shí)同治，可以起到固攝精微物質(zhì)的作用；另一方面，也可能是由于減輕PD患者容量負(fù)荷及心血管并發(fā)癥，導(dǎo)致患者心理障礙下降，進(jìn)食增加有關(guān)，值得進(jìn)一步探討。

研究證實(shí)TGF-β1在高糖透析液及炎癥所致纖維化過(guò)程中起了重要作用，是重要的強(qiáng)效致纖維化因子[22]。體外研究提示，E-cadherin的過(guò)度表達(dá),可加速人腹膜間皮細(xì)胞(HPMCs)通過(guò)高糖腹膜透析液誘導(dǎo)的腹膜纖維化進(jìn)程[23]。α-SMA是公認(rèn)的早期腹膜間皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化標(biāo)志因子，在PF病變過(guò)程中起重要作用。通過(guò)檢測(cè)定腹透液中的上述指標(biāo)水平，能反映腹膜纖維化的進(jìn)展及嚴(yán)重程度。通過(guò)本研究發(fā)現(xiàn)，干預(yù)后治療組D/P Cr較前下降，KT/V、總Ccr指標(biāo)較前上升，對(duì)照組上述指標(biāo)前后對(duì)不無(wú)明顯變化，治療組腹透液中TGF-β1、α-SMA、E-cadherin指標(biāo)較前有不同程度下降，且與對(duì)照組相比較，上述指標(biāo)變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明大黃蟄蟲(chóng)膠囊聯(lián)合厄貝沙坦可以改善PD患者腹膜超濾功能，增加溶質(zhì)清除，可以延緩腹膜纖維化進(jìn)程。