張 輝 王 虹 高旭光 馮科冉 李曼曼 李偉霞 王曉艷 張明亮 唐進(jìn)法△

過敏性紫癜(Henoch-Schonlein Purpura)又稱自限性急性出血癥，是一種侵犯皮膚和其他器官細(xì)小動脈和毛細(xì)血管的過敏性血管炎，發(fā)病原因可能是病原體感染、某些藥物作用、過敏等致使體內(nèi)形成IgA或IgG類循環(huán)免疫復(fù)合物，沉積于真皮上層毛細(xì)血管引起血管炎。主要表現(xiàn)為紫癜、腹痛、關(guān)節(jié)痛和腎損害，但血小板不減少。根據(jù)其臨床表現(xiàn)，當(dāng)屬中醫(yī)“血證”“尿血”“紫癜風(fēng)”“葡萄疫”“發(fā)斑”“水腫”等疾病范疇[1]。西醫(yī)多用激素、免疫抑制劑和抗凝血等治療，以控制癥狀為主無法根治[2, 3]。中醫(yī)藥治療方案在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，辨證施治，個體化給藥，能較好地治療HSP及其引發(fā)的腎臟損害。本文就國家專利數(shù)據(jù)庫中治療HSP的中藥復(fù)方專利數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘分析，為中醫(yī)藥治療HSP提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及納入排除標(biāo)準(zhǔn)登錄國家知識產(chǎn)權(quán)局中國專利公布公告網(wǎng)站(http://epub.sipo.gov.cn/)，在“中國專利公布公告”的“高級查詢”界面中同時(shí)勾選“發(fā)明公布”與“發(fā)明授權(quán)”，名稱項(xiàng)填寫“過敏性紫癜”，分類號項(xiàng)填寫“A61K36”，點(diǎn)擊查詢，進(jìn)行檢索。檢索截至日期為 2020 年 6 月 1 日。納入國家專利數(shù)據(jù)庫中治療過敏性紫癜的全部中藥處方。

1.2 數(shù)據(jù)錄入與規(guī)范化下載并瀏覽摘要，按照納入標(biāo)準(zhǔn)，由2位研究者分別依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，將專利中處方信息錄入Excel文件，再做一致性校驗(yàn)，確保數(shù)據(jù)錄入正確后，建立治療過敏性紫癜的中藥處方數(shù)據(jù)庫。專利中使用中藥提取物的處方，轉(zhuǎn)換為對應(yīng)中藥。將中藥名稱按照2020年版《中華人民共和國藥典·一部》[4]規(guī)范化。

1.3 數(shù)據(jù)分析采用描述統(tǒng)計(jì)，對專利的分布信息及相關(guān)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并用Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則算法挖掘藥物的配伍關(guān)系，對中藥處方中的藥物進(jìn)行進(jìn)一步挖掘分析，并對結(jié)果進(jìn)行可視化展示。

2 結(jié)果

2.1 專利檢索結(jié)果分布本研究最終納入172項(xiàng)專利，通過數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，治療過敏性紫癜的專利最早于2001年申請，其后于2009年開始逐年增長，到2015年達(dá)到了頂峰，隨后幾年，有所回落。專利公布時(shí)間與數(shù)量分布圖見圖 1。對專利申請單位所在省份進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)排名靠前的省份分別為山東省、江蘇省、天津市、山西省，其中山東省以70項(xiàng)遙遙領(lǐng)先。各省專利申請數(shù)分布見表 1。

圖1 國家專利數(shù)據(jù)庫中治療過敏性紫癜中藥處方的年度分布

表1 國家專利數(shù)據(jù)庫中治療過敏性紫癜中藥處方的地域分布

2.2 單味藥物頻次統(tǒng)計(jì)172項(xiàng)專利，共涉及615味中藥，復(fù)方中藥味數(shù)1～51味，平均(12.69±6.21)味。使用頻次≥10次的藥味分布見表 2。

表2 172項(xiàng)專利中中藥處方單味藥物分布(頻次≥10)

2.3 性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)將頻次大于等于10次的藥味按性味歸經(jīng)分類統(tǒng)計(jì)。按頻次分類，由高到低依次為：性：寒(519次)；微寒(311次)；平(148次)；溫(142次)；微溫(76次)；涼(22次)。味：甘(683次)；苦(612次)；辛(223次)；咸(92次)；酸(67次)；澀(58次)；淡(33次)；微苦(19次)。歸經(jīng)：肝經(jīng)(754次)；心經(jīng)(647次)；肺經(jīng)(427次)；胃經(jīng)(336次)；脾經(jīng)(331次)；腎經(jīng)(315次)；膀胱經(jīng)(137次)；大腸經(jīng)(90次)；小腸經(jīng)(80次)；膽經(jīng)(48次)；心包經(jīng)(29次)；三焦經(jīng)(16次)。

使用Cytoscape 3.8.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行可視化分析，治療過敏性紫癜藥物的藥性中，寒性藥較多[5]。這與中醫(yī)辨證中紫癜多為熱病的發(fā)病機(jī)制相符。見圖2。

注：藥物圓點(diǎn)的大小代表頻次的高低，圓點(diǎn)越大，頻次越高。歸經(jīng)網(wǎng)絡(luò)圖中，由內(nèi)向外，關(guān)聯(lián)度逐漸降低。圖2 藥物性味歸經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分布圖

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的配伍規(guī)律分析基于Apriori算法對172項(xiàng)專利中藥處方的藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度大于15%，置信度大于60%，最大前項(xiàng)數(shù)為1，共獲得一個前項(xiàng)的關(guān)聯(lián)規(guī)則30條。見表 3。將最大設(shè)置支持度大于15%，置信度大于80%，最大前項(xiàng)數(shù)為2，共獲得2個前項(xiàng)的關(guān)聯(lián)規(guī)則18條。見表4。

表3 二項(xiàng)關(guān)聯(lián)表

表4 多項(xiàng)關(guān)聯(lián)表

3 討論

本研究從國家專利數(shù)據(jù)庫中共納入172項(xiàng)國家專利數(shù)據(jù)庫中治療HSP的中藥復(fù)方專利，從其年度分布情況看，于2009年開始逐年增長，到2015年達(dá)到了頂峰，這一現(xiàn)象與吳天慧等[6]在關(guān)于小兒過敏性紫癜流行病學(xué)分析中發(fā)現(xiàn)的HSP的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢一致。說明該病的相關(guān)研究及其成果也呈現(xiàn)上升趨勢。

在地域分布情況看，山東省遙遙領(lǐng)先于其他省份，說明山東省對知識產(chǎn)權(quán)的保護(hù)意識比其他省份要好。

過敏性紫癜是小兒常見的出血性疾病之一，屬中醫(yī)學(xué)“血證”范疇。本研究中對高頻次藥味的性味歸經(jīng)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)寒涼藥物占絕大多數(shù)。張霞等[7]關(guān)于過敏性紫癜患兒中醫(yī)證型分布研究結(jié)果顯示，中醫(yī)分型熱證占比為98.9%。這也說明用寒涼藥治熱病，與中醫(yī)的陰陽平衡理論相一致。關(guān)于藥物五味分析顯示：藥物甘、苦味遠(yuǎn)高于其他，與小兒素體正氣虧虛和本病熱證居多的臨床特征相吻合?？梢?，分析不同性味藥物使用頻次，可反映該疾病證型的分布和素體特征。

小兒素體正氣虧虛是發(fā)病的內(nèi)因、外感風(fēng)熱時(shí)邪以及其他異氣是發(fā)病的外因。本病病位在心、肝、脾、腎，病機(jī)為外感風(fēng)熱邪毒、異氣之邪，蘊(yùn)阻肌表血分，迫血妄行，外溢于肌膚；或者素體心脾氣血不足，氣陰虧損，虛火上炎，血不歸經(jīng)，外溢肌膚，發(fā)為本病，表現(xiàn)以虛證為主[8]。通過病因病機(jī)分析得知，感受外邪和氣陰不足是發(fā)病的主要因素。研究顯示，國家名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)思想經(jīng)驗(yàn)繼承人劉曉鷹教授治療小兒紫癜性腎炎以祛邪扶正、止血為主要的治療思路[9]。本研究關(guān)于藥物歸經(jīng)的頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果與紫癜病位在心、肝、脾、腎的病機(jī)分析相吻合，本研究還顯示歸肺經(jīng)頻次為427次，與過敏性紫癜發(fā)病前可有上呼吸道感染或服食某些食物、藥物等誘因的結(jié)論相吻合[8]。本研究顯示歸胃經(jīng)的頻次為336次，與過敏性紫癜可伴有腹痛、嘔吐、血便等消化道癥狀的臨床表現(xiàn)相吻合。清代吳鞠通《溫病條辨·中焦》：“溫病由口鼻而入，鼻氣通于肺，口氣通于胃。肺病逆?zhèn)鲃t為心包。上焦病不治，則傳中焦，胃與脾也，中焦病不治，即傳下焦，肝與腎也。始上焦，終下焦”。說明了三焦病證的傳變規(guī)律。原曉風(fēng)運(yùn)用三焦辨證理論，對小兒過敏性紫癜進(jìn)行辨證分型，強(qiáng)調(diào)“上焦證應(yīng)以疏風(fēng)開肺、解毒通絡(luò)為治則；中焦證屬脾胃積熱證以理脾清胃、消積通絡(luò)為治則，屬濕蘊(yùn)中焦證以健脾化濁、除濕通絡(luò)為治則；屬下焦證治則為滋補(bǔ)肝腎、養(yǎng)血通絡(luò)”[10-13]。三焦辨證理論很好地解釋了一個始發(fā)于肺的疾病，在病程進(jìn)展過程中，邪氣下行，造成心、胃、脾、肝、腎多器官的病變。而在本研究中，發(fā)現(xiàn)治療藥物的歸經(jīng)主要為肝、心、胃、腎、脾經(jīng)等藥物，肺、膀胱經(jīng)次之。對于反復(fù)發(fā)作或較重的病癥，臨床上以下焦的肝腎器官損傷較多見。

對于172項(xiàng)專利中藥處方的藥物運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則方法研究，發(fā)現(xiàn)臨床治療的常用藥對。例如，連翹、牡丹皮藥對在本研究中同時(shí)出現(xiàn)的概率(支持度)為23.26%；而在連翹出現(xiàn)后，牡丹皮出現(xiàn)的概率(置信度)為82.50%。連翹苦，微寒。歸肺、心、小腸經(jīng)。有清熱解毒、消腫散結(jié)、疏散風(fēng)熱的功效，就藥物的作用趨向而言，連翹的殼是發(fā)散風(fēng)熱的，是向外的；連翹的心是清心火的，是向內(nèi)的，具有雙向作用，外散風(fēng)熱，內(nèi)清心火。牡丹皮清熱涼血、活血化瘀，溫?zé)岵『笃谑且环N陰虛內(nèi)熱，陰虛內(nèi)熱主要是腎陰虛，牡丹皮歸腎經(jīng)，又有活血化瘀的作用。連翹與牡丹皮配伍，外散風(fēng)熱、內(nèi)清心火、涼血化瘀，兼顧熱病后期陰虛內(nèi)熱之證，為過敏性紫癜風(fēng)熱傷絡(luò)證型常用藥對。再如，生地黃與牡丹皮藥對的支持度為48.84%，其置信度為78.57%。生地黃甘，寒。歸心、肝、腎經(jīng)。具有清熱涼血、養(yǎng)陰生津的功效，善于清熱涼血，常用于熱病熱入營血，身熱發(fā)斑。生地黃不僅有清熱涼血、養(yǎng)陰的作用，同時(shí)還有止血的作用，因此，對于血熱妄行具有重要意義。因?yàn)檠獰岢鲅缶蜁叙鲅哒罹褪浅鲅囊环N表現(xiàn)。清熱養(yǎng)陰、涼血止血的生地黃，配合清熱涼血、活血化瘀的牡丹皮，增強(qiáng)清熱涼血的作用，后者又補(bǔ)充前者無化瘀作用的不足，兩者配合使用，對于紫癜血熱妄行證型的治療有重要意義。由于血熱妄行證型在紫癜的證型分布中占比最多，因此，對生地黃和牡丹皮的配伍進(jìn)一步深入研究，對于臨床治療、新藥開發(fā)等方面具有重要意義。在多項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中，發(fā)現(xiàn)藥物生地黃、牡丹皮反復(fù)出現(xiàn)在多個規(guī)則中，而黃靜等[14]、許琳潔[15]研究結(jié)果也有同樣的規(guī)律。這進(jìn)一步說明涼血化瘀是各醫(yī)家治療過敏性紫癜的通用治則。研究中醫(yī)藥治療過敏性紫癜的用藥規(guī)律，對于提高臨床療效、促進(jìn)新藥開發(fā)具有重要意義。