徐堯 蔡衡 李洪仕

300052 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院心內(nèi)科

心房顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱“房顫”)和心力衰竭(簡(jiǎn)稱“心衰”)在臨床上具有密切的聯(lián)系，并可以相互影響。房顫本身可導(dǎo)致心衰，而心衰又可以進(jìn)一步加重房顫。這兩種疾病經(jīng)常共同出現(xiàn)且擁有相似的危險(xiǎn)因素，并且與心衰再入院、死亡、血栓栓塞等一系列不良事件相關(guān)[1]。傳統(tǒng)藥物治療(包括節(jié)律控制和室率控制)一直是房顫伴心衰的重要治療手段，而隨著導(dǎo)管射頻消融技術(shù)的飛速發(fā)展，射頻消融治療房顫伴心衰的作用也日益體現(xiàn)，2019版AHA/ACC/HRS房顫指南更新，也將癥狀性房顫伴射血分?jǐn)?shù)降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction， HFrEF)列為導(dǎo)管消融Ⅱb類適應(yīng)證[2]。近年來，多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials， RCTs)探討了射頻消融治療在房顫伴HFrEF患者中的價(jià)值，并且證實(shí)射頻消融治療可以改善患者的心功能以及生活質(zhì)量[3-10]?，F(xiàn)為明確射頻消融治療房顫伴HFrEF患者是否優(yōu)于傳統(tǒng)藥物治療，我們對(duì)現(xiàn)有的RCTs進(jìn)行薈萃分析，以期為臨床診療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

系統(tǒng)地檢索PubMed、Embase以及Cochrane圖書館建館以來至2020年3月的評(píng)估HFrEF患者房顫射頻消融治療的RCTs研究。檢索關(guān)鍵詞為“atrial fibrillation”“catheter ablation”“heart failure”“functional capacity”“quality of life”“stroke”“hospitalization”“mortality”以及“l(fā)eft ventricular ejection fraction”。納入的研究包括將房顫伴HFrEF患者隨機(jī)分配至射頻消融及藥物治療的RCTs研究，將綜述、薈萃分析、信件、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及非RCTs研究排除。

1.2 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

檢索策略由3位作者共同擬定，兩位作者對(duì)所有文章的標(biāo)題和摘要進(jìn)行了獨(dú)立的篩查。對(duì)于納入的研究，我們提取以下信息：作者、出版年份、研究人群、患者數(shù)量、藥物使用情況、隨訪時(shí)間、基線心功能指標(biāo)和終點(diǎn)指標(biāo)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表和GRADE系統(tǒng)來分別報(bào)告每個(gè)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)和結(jié)果質(zhì)量。

1.4 觀察指標(biāo)

主要觀察指標(biāo)包括竇性心律維持率、全因死亡、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction， LVEF)、6 min步行試驗(yàn)(6 minute walk test， 6MWT)距離、心衰再入院、明尼蘇達(dá)心衰生活質(zhì)量評(píng)估量表(Minnesota living with heart failure questionnaire， MLHFQ)、氧消耗量(VO2)、B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)以及不良事件。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。通過固定或隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算比值比(odds ratio，OR)、均數(shù)差(mean difference，MD)和95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)。應(yīng)用I2對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行了量化[11]，定義I2<25%為具有較低的異質(zhì)性，I2為25%～75%為具有中度異質(zhì)性，I2>75%為具有較高的異質(zhì)性。對(duì)于具有較高異質(zhì)性的指標(biāo)采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，對(duì)于較低的以及中度異質(zhì)性的指標(biāo)采用固定效應(yīng)模型分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館，初步檢索得到189篇文獻(xiàn)，刪除重復(fù)文獻(xiàn)，篩選標(biāo)題摘要及閱讀全文后最終納入8篇文獻(xiàn)、共1 166例患者進(jìn)行薈萃分析[3-10]，其中564例患者被隨機(jī)分配到射頻消融組，602例患者被隨機(jī)分配到對(duì)照組。

如表1所示，患者年齡為55～65歲，男性占60%～96%，基線LVEF為22%～34%，多數(shù)患有持續(xù)性房顫，紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)。

表1 患者基線資料匯總

如表2所示，部分患者使用抗心律失常藥，多為胺碘酮；心室率控制藥物多為β受體阻滯劑和(或)地高辛?？鼓幎嗍褂萌A法林，多數(shù)患者同時(shí)使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑，少數(shù)使用醛固酮受體拮抗劑和利尿劑。

表2 患者用藥情況

2.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)和質(zhì)量評(píng)估

基于Cochrane和GRADE準(zhǔn)則，所有的研究在手術(shù)操作過程中都無法實(shí)現(xiàn)盲法，故在實(shí)施偏倚方面均有高風(fēng)險(xiǎn)。所有研究均采用隨機(jī)數(shù)法進(jìn)行隨機(jī)化處理，故在選擇偏倚方面均有低風(fēng)險(xiǎn)。1項(xiàng)研究[4]在所有檢查均采用盲法，4項(xiàng)研究[3，5，7，9]在超聲心動(dòng)圖評(píng)估中采用盲法，故在測(cè)量偏倚方面具有中等風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 結(jié)局和敏感性分析

2.3.1 竇性心律維持率 全部8項(xiàng)研究[3-10]均評(píng)估了竇性心律維持率。相較于藥物治療，射頻消融治療組的竇性心律維持率提高了16.48倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(68.1%比18.2%，OR=17.48，95%CI：6.79～45.02，P=0.000)。漏斗圖分析結(jié)果顯示漏斗圖的對(duì)稱性較差，可能存在發(fā)表偏倚，也可能與研究的異質(zhì)性較高有關(guān)。

2.3.2 全因死亡率 7項(xiàng)研究[3-6，8-10]評(píng)估了兩組間的全因死亡率差異。相較于藥物治療，射頻消融治療組的全因死亡率降低了55%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(8.7%比17.5%，OR=0.45，95%CI：0.30～0.67，P=0.000)，且異質(zhì)性低(I2=0%)。心血管原因死亡只在CASTLE AF研究[6]中報(bào)道，消融組死亡率較低(11.2%比22.3%，P=0.009)。

2.3.3 LVEF改變 全部8項(xiàng)研究[3-10]均評(píng)估了LVEF改變情況。其中3項(xiàng)研究[4，8-9]采用心臟磁共振評(píng)估LVEF，其余研究采用經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖。相比于傳統(tǒng)治療方法，射頻消融的LVEF提高了6.59%(95%CI：2.49%～10.69%，P=0.002)。該結(jié)果顯示了較高的異質(zhì)性(I2=97%)，每次排除單一研究后對(duì)薈萃的結(jié)果沒有顯著影響。考慮到5項(xiàng)研究[3-5，7，9]的超聲評(píng)估采用盲法，對(duì)其進(jìn)行薈萃分析后，異質(zhì)性并沒有顯著改變(I2=91%)。

2.3.4 6MWT距離 5項(xiàng)研究[4-6，8-9]評(píng)估了6MWT的改變。相比于傳統(tǒng)治療方法，射頻消融組的6MWT距離平均提高了24.18 m(95%CI：5.67 m～42.69 m，P=0.001)。該結(jié)果顯示中度異質(zhì)性(I2=70%)，在剔除AATAC研究[5]后，異質(zhì)性顯著降低(I2=0%)，但分析結(jié)果無明顯改變，仍顯示射頻消融治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)治療。

2.3.5 心衰再入院 5項(xiàng)研究[4-6，8-9]評(píng)估了心衰再入院率。其中AATAC和CASTLEAF研究[5-6]在結(jié)果中占較大比重。相比于傳統(tǒng)治療方法，射頻消融心衰再入院率顯著降低(OR=0.44，95%CI： 0.30～0.63，P=0.000)，異質(zhì)性低(I2=0%)。

2.3.6 MLHFQ改變 4項(xiàng)研究[5，7-9]評(píng)估了MLHFQ的改變。通過射頻消融治療的患者生活質(zhì)量評(píng)分相比傳統(tǒng)治療改善了-8.03(95%CI：-14.33～-1.72，P=0.01)，異質(zhì)性較低(I2=33%)。

2.3.7 VO2改變 只有2項(xiàng)研究[3-4]評(píng)估了VO2改變。射頻消融患者的VO2相比于藥物治療提高了3.17 ml·kg-1·min-1(95%CI： 1.05 ml·kg-1·min-1～5.28 ml·kg-1·min-1，P=0.003)，無異質(zhì)性。

2.3.8 BNP改變 由于AMICA研究[7]和CAMERA-MRI研究[8]沒有BNP改善的數(shù)據(jù)，CAMTAF研究[3]缺乏基線BNP數(shù)據(jù)，最終只納入2項(xiàng)研究[4，9]進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示射頻消融組BNP的改善更明顯，但結(jié)果不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-97.38 pg/ml，95%CI：-238.87 pg/ml～44.11 pg/ml，P=0.18)。

2.3.9 不良事件 對(duì)于只描述手術(shù)并發(fā)癥的研究，不能確定對(duì)照組是否發(fā)生不良事件，故不納入該類研究。最終我們納入3項(xiàng)研究[3，7-8]，認(rèn)為射頻消融和傳統(tǒng)治療方法在不良事件發(fā)生率方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(43.3%比39.5%，OR=1.29，95%CI： 0.76～2.19，P=0.34)，且無異質(zhì)性(I2=0%)。

3 討論

本薈萃分析共納入8項(xiàng)RCTs研究，其中3項(xiàng)研究[3-4，8]將射頻消融與藥物控制心室率對(duì)比；2項(xiàng)研究[5，9]與藥物節(jié)律控制對(duì)比，其中Di Biase等[5]是以胺碘酮作為節(jié)律控制方法；3項(xiàng)研究[6-7，10]與綜合藥物治療進(jìn)行對(duì)比。通過對(duì)這8項(xiàng)研究進(jìn)行定量薈萃分析發(fā)現(xiàn)，射頻消融可以顯著改善患者的心功能和生活質(zhì)量。

射頻消融組的竇性心律維持率顯著高于對(duì)照組，但異質(zhì)性較高，可能與對(duì)照組采用不同的策略有關(guān)。既往研究認(rèn)為，節(jié)律控制和室率控制在主要心血管事件及死亡率方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[11]，節(jié)律控制僅能降低患者的房顫負(fù)荷[12]。這可能是由于患者通過抗心律失常藥來控制心律，其維持竇性心律對(duì)于死亡率的益處已被其不良反應(yīng)所掩蓋。而導(dǎo)管射頻消融作為一種可規(guī)避抗心律失常藥不良反應(yīng)的新技術(shù)，其單獨(dú)維持患者竇性心律的能力更強(qiáng)，本研究進(jìn)一步證實(shí)了射頻消融在房顫伴HFrEF患者中的價(jià)值。

在全因死亡率方面，射頻消融組顯著低于藥物治療組。且在每組樣本量均大于100且隨訪時(shí)間大于24個(gè)月的3個(gè)研究[5-6，10]中，射頻消融組與對(duì)照組差別更大。因此，射頻消融組的遠(yuǎn)期生存率更高。在硬終點(diǎn)(如全因死亡率和心衰再入院率)方面，雖然多項(xiàng)研究對(duì)此進(jìn)行評(píng)估，但結(jié)合樣本量、隨訪時(shí)間及最初研究目的，我們認(rèn)為CASTLE-AF研究對(duì)于硬終點(diǎn)事件的評(píng)估比較準(zhǔn)確[消融組和藥物組分別有52例(28.5%)和82例(44.6%)，P=0.006]。

LVEF、6MWT、VO2、MLHFQ和BNP等指標(biāo)為患者心功能及生活質(zhì)量改善的評(píng)估提供了客觀證據(jù)。但由于手術(shù)操作無法進(jìn)行盲法，超聲心動(dòng)圖評(píng)估也只有部分研究實(shí)現(xiàn)了盲法，故存在一定的偏倚。其中LVEF的異質(zhì)性較大，且無法通過剔除研究來降低異質(zhì)性，我們考慮可能與不同研究采用的超聲儀型號(hào)不同以及超聲操作者的經(jīng)驗(yàn)技術(shù)差異相關(guān)。

在不良事件方面，消融組與對(duì)照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.34)。我們認(rèn)為這其中可能存在發(fā)表偏倚，部分文章只報(bào)告了手術(shù)并發(fā)癥，消融組和對(duì)照組無法排除出現(xiàn)其他不良事件的可能。

我們納入的研究人群為房顫伴HFrEF患者，分析結(jié)果無法擴(kuò)展至所有的房顫伴心衰患者。因?yàn)樯溲謹(jǐn)?shù)保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction， HFpEF)驅(qū)動(dòng)和維持房顫的電學(xué)基質(zhì)可能與HFrEF不同，其對(duì)于房顫的影響也可能不同。由于目前對(duì)于HFpEF尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且對(duì)于該類患者的納入標(biāo)準(zhǔn)也不嚴(yán)謹(jǐn)。近日發(fā)表的關(guān)于HFpEF診斷方法的專家共識(shí)為不同的實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查的權(quán)重做了評(píng)分[13-14]，使HFpEF的診斷更加準(zhǔn)確和清晰。另外，本研究納入的研究大多是NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)的患者，因此結(jié)果也無法擴(kuò)展至NYHA Ⅰ和Ⅳ級(jí)的患者。

本研究納入的患者大多數(shù)患有持續(xù)性房顫(81.6%)，Long等[10]認(rèn)為陣發(fā)性房顫的心衰患者比非陣發(fā)性房顫的患者在LVEF、左房大小、NYHA心功能分級(jí)以及死亡率方面獲益更多。該研究還對(duì)導(dǎo)致心衰的原因進(jìn)行了亞組分析，在隨訪結(jié)束時(shí)，每個(gè)亞組的LVEF和NYHA心功能分級(jí)相比基線均有顯著改善，并且表明心動(dòng)過速性心肌病可以從射頻消融中獲益最多，而擴(kuò)張型心肌病則獲益最少。因?yàn)閷?duì)于心動(dòng)過速性心肌病引起的心衰，射頻消融是對(duì)因治療，可以在轉(zhuǎn)復(fù)心律失常的同時(shí)改善心功能，從而有更多的獲益。

本研究有一定的局限性。首先，納入的研究中有些研究樣本量過小。第二，雖然所有的射頻消融都是基于環(huán)肺靜脈隔離，但不同術(shù)者的手術(shù)理念和經(jīng)驗(yàn)必然存在差異。第三，傳統(tǒng)治療組不同的治療策略(節(jié)律或心室率控制)可能也有治療效果上的差異。第四，不同研究對(duì)于心功能不全的納入標(biāo)準(zhǔn)不同，也會(huì)使結(jié)果產(chǎn)生偏倚?？傊诜款澃镠FrEF患者中，相比于傳統(tǒng)藥物治療，射頻消融治療能夠顯著降低房顫復(fù)發(fā)率，改善患者的心功能和生活質(zhì)量，且未顯著增加不良事件的發(fā)生。

利益沖突：無