毛曉芬 楊波 唐莉 龔婷婷 左慧 吳麗美

1廣州市第十二人民醫(yī)院，廣州 510620；2廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院，廣州 510150

新型冠狀病毒肺炎簡(jiǎn)稱“新冠肺炎”，是指由新型冠狀病毒引起的嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病。臨床尚無(wú)確切有效的治療方法和預(yù)防藥物，接種疫苗是預(yù)防新冠肺炎最有效且低成本的衛(wèi)生措施之一。2020年12月15日至2021年4月30日，我國(guó)報(bào)告接種新冠疫苗2.65億劑次，報(bào)告預(yù)防接種不良反應(yīng)發(fā)生率為11.86/10萬(wàn)劑次，一般反應(yīng)、異常反應(yīng)發(fā)生率均低于2019年我國(guó)其他各類疫苗的平均報(bào)告水平［1］。本研究對(duì)廣州某三級(jí)醫(yī)院1 280名工作人員進(jìn)行調(diào)查，主要目的是了解接受北京生物和科興中維2家企業(yè)研發(fā)的新冠滅活疫苗接種后不良反應(yīng)和完成2劑次接種14 d、6個(gè)月后的免疫情況，為進(jìn)一步研究新冠疫苗的接種提供資料。

資料與方法

1、一般資料

按照市、區(qū)衛(wèi)健委總體部署，2020年12月29日在廣州某三級(jí)醫(yī)院體檢中心設(shè)立臨時(shí)接種點(diǎn)對(duì)第一批重點(diǎn)人群進(jìn)行第一劑次的接種。1 280人中，醫(yī)務(wù)人員1 045人，第三方公司：保安、保潔、助護(hù)、運(yùn)送、實(shí)習(xí)生等235人；新冠疫苗接種后14 d自愿檢測(cè)抗體者有375人（A組），接種6個(gè)月后自愿檢測(cè)者有238人（B組），接種14 d后與6個(gè)月后均有檢測(cè)抗體者123人（C組）；其中男469人、女811人，疫苗接種年齡段為18～59歲，分為18～38歲（低年齡組）與39～59歲（高年齡組）。全部均在醫(yī)院體檢中心或成人接種門診完成

2劑次的新冠疫苗接種。

2、排除標(biāo)準(zhǔn)

按照2021年3月29日國(guó)家衛(wèi)生健康委《新冠病毒疫苗接種技術(shù)指南（第一版）》經(jīng)健康篩查排除人員包括：（1）對(duì)疫苗的活性成分、任何一種非活性成分、生產(chǎn)工藝中使用的物質(zhì)過(guò)敏者，或以前接種同類疫苗時(shí)出現(xiàn)過(guò)敏者；（2）既往發(fā)生過(guò)疫苗嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)者（如急性過(guò)敏反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、呼吸困難等）；（3）患有未控制的癲癇和其他嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病者（如橫貫性脊髓炎、格林巴利綜合癥、脫髓鞘疾病等）；（4）正在發(fā)熱者，或患急性疾病、慢性疾病的急性發(fā)作期，或未控制的嚴(yán)重慢性病患者；（5）妊娠期婦女。

3、接種新冠疫苗的名稱、劑型

目前我國(guó)附條件上市或緊急使用的疫苗有5種，考慮到滅活疫苗是所有研發(fā)技術(shù)路線中最傳統(tǒng)、最經(jīng)典的疫苗制備方式，本次研究對(duì)象全部接種國(guó)藥集團(tuán)北京生物或者科興中維的滅活疫苗，免疫程序?yàn)?劑次，間隔4周。

4、疫苗接種

為做好新冠疫苗的接種工作，醫(yī)院成立新冠疫苗接種領(lǐng)導(dǎo)小組和工作小組；領(lǐng)導(dǎo)小組包括院領(lǐng)導(dǎo)、院感科、醫(yī)務(wù)科、呼吸內(nèi)科、ICU等，工作小組包括預(yù)檢組、接種評(píng)估組、接種組、應(yīng)急救治組、消毒保潔組；各司其職，建立健全候種區(qū)、接種路線、接種區(qū)、接種流程、接種資料等組織管理體系，優(yōu)化流程，有序接種。所有參加接種工作的醫(yī)護(hù)人員均通過(guò)區(qū)疾控組織的新冠疫苗接種培訓(xùn)并取得資質(zhì)。接種前醫(yī)生對(duì)每一位受種者健康狀況進(jìn)行評(píng)估，提出接種建議，符合接種的受種者需簽署《廣東省新冠病毒滅活疫苗緊急使用知情同意書》《新冠病毒接種受種者個(gè)案登記表》，同時(shí)在廣東省疫苗接種信息系統(tǒng)上進(jìn)行登記。接種為上臂三角肌肌注（左、右均可）規(guī)范接種，間隔4周后，接種第2劑，接種前提醒受種者不得空腹，接種后受種者需留觀30 min，無(wú)不適，方可離開。當(dāng)日避免注射部位沾水和注意局部衛(wèi)生，以防誘發(fā)皮膚感染。接種后宜清淡飲食、多喝水，不要?jiǎng)×疫\(yùn)動(dòng)，同時(shí)每位受種者均要進(jìn)行健康狀況監(jiān)測(cè)，連續(xù)7 d主動(dòng)申報(bào)健康狀況，必要時(shí)門急診隨訪。

5、新冠疫苗接種后產(chǎn)生的不良反應(yīng)評(píng)估

接種后不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)按照《全國(guó)疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測(cè)方案》，疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)（adverse event following immunization，AEFI）是指在預(yù)防接種后發(fā)生的懷疑與預(yù)防接種有關(guān)的反應(yīng)或事件［2］。按嚴(yán)重程度AEFI分為嚴(yán)重AEFI和非嚴(yán)重AEFI。本次研究對(duì)象不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)信息包括：接種后30 min體溫，接種部位是否出現(xiàn)疼痛、硬結(jié)、腫脹、皮疹、紅暈及瘙癢，是否出現(xiàn)發(fā)熱、頭疼、疲勞、乏力、咳嗽、食欲不振、嘔吐、腹瀉、肌肉痛、過(guò)敏反應(yīng)等癥狀。

6、新冠疫苗免疫后抗體水平檢測(cè)

本次研究對(duì)象在知情、同意、自愿下完成接種后14 d、6個(gè)月用非抗凝采血管采集5 ml靜脈血進(jìn)行新冠疫苗免疫后抗體血清免疫球蛋白G（IgG）、IgM檢測(cè)。檢測(cè)方法：新冠IgG和IgM抗體均采用安圖Autolumo A2000 Plus全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀配套試劑盒（磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法，鄭州安圖生物工程有限公司）進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果以待測(cè)樣本發(fā)光值（S）與cut-off值的比值（S/CO）表示。S/CO≥1判斷為陽(yáng)性，反之判定為陰性。

7、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用R統(tǒng)計(jì)軟件（4.0.5版本）對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，新冠疫苗接種完成后14 d、6個(gè)月IgG、IgM抗體濃度均以M（Q1，Q3）表示，比較其抗體濃度是否存在性別和年齡差異，并且分析C組2種抗體在接種后14 d與6個(gè)月時(shí)的變化。數(shù)據(jù)比較使用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。以上分析均為雙邊檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1、一般資料

本次研究對(duì)象為廣州某三級(jí)醫(yī)院2020年12月29日至2021年2月2日期間完成新冠疫苗2劑次接種的醫(yī)院工作人員1 280人，共2 428人次接種。

2、新冠疫苗接種后產(chǎn)生的不良反應(yīng)

（1）收集本次研究對(duì)象共2 428人次接種信息，隨訪到2021年11月30日，監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)信息27條，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，總不良反應(yīng)發(fā)生率為1.11%（27/2 428）；局部不良反應(yīng)發(fā)生率為0.78%（19/2 428），局部不良反應(yīng)以接種部位疼痛、腫脹為主要表現(xiàn)，發(fā)生率分別為0.37%、0.28%。全身不良反應(yīng)發(fā)生率為1.73%（42/2428），全身不良反應(yīng)以疲勞、頭暈、過(guò)敏反應(yīng)、心慌、嘔吐、腹瀉等為主要表現(xiàn)，發(fā)生率分別為0.74%、0.32%、0.24%、0.16%、0.12%、0.12%。見表1、2。（2）疫苗接種后不良反應(yīng)發(fā)生特征。①性別：男性接種后不良反應(yīng)0.21%（5/2 428），女性接種后不良反應(yīng)0.91%（22/2 428），女性的不良反應(yīng)發(fā)生率高于男性。②不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間：局部反應(yīng)中接種部位疼痛主要發(fā)生在接種后24 h內(nèi)，接種部位腫脹、紅暈、瘙癢及皮疹主要發(fā)生在接種后1周內(nèi)；全身反應(yīng)中接種后疲勞主要發(fā)生在接種后2 d內(nèi)，接種后頭暈、心慌及嘔吐主要發(fā)生在3 d內(nèi)；腹瀉、過(guò)敏主要發(fā)生在接種后1周內(nèi)。（3）疫苗接種后不良反應(yīng)處理。本項(xiàng)新冠疫苗接種工作急救治組由醫(yī)務(wù)科、呼吸科、急診科、ICU、神經(jīng)內(nèi)科等醫(yī)療專家組成，負(fù)責(zé)受種異常反應(yīng)時(shí)及時(shí)救治；所有27例發(fā)生不良反應(yīng)輕微，均為非嚴(yán)重AEFI，通過(guò)宣教、解釋、安慰、觀察等處理后自然恢復(fù)；隨訪到2021年11月30日，所有研究對(duì)象無(wú)一例新冠病毒感染。

表1 2 428人次新冠滅活疫苗接種后局部不良反應(yīng)發(fā)生率及構(gòu)成比

表2 2 428人次新冠滅活疫苗接種后全身不良反應(yīng)發(fā)生率及構(gòu)成比

3、新冠疫苗免疫后抗體水平檢測(cè)

3.1、新冠疫苗接種后抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率 本研究對(duì)象1 280人，新冠疫苗接種2劑（間隔為4周）14 d后自愿檢測(cè)抗體者有375人（A組），接種6個(gè)月后自愿檢測(cè)者有238人（B組），接種14 d后與6個(gè)月后均有檢測(cè)抗體者123人（C組）。疫苗接種年齡為18～59歲，將年齡分為18～38歲（低年齡組）與39～59歲（高年齡組）進(jìn)行比較。采集新冠疫苗2劑免疫接種完成后受檢者的靜脈血血漿標(biāo)本測(cè)抗體水平，進(jìn)行接種后有效性評(píng)估。新冠疫苗接種后A組IgG陽(yáng)轉(zhuǎn)率為92.0%，IgM陽(yáng)轉(zhuǎn)率為45.6%；B組IgG陽(yáng)轉(zhuǎn)率為49.5%，IgM陽(yáng)轉(zhuǎn)率為0.8%。見表3。

表3 1 280名醫(yī)院工作人員新冠疫苗接種后14 d、6個(gè)月陽(yáng)轉(zhuǎn)率

3.2、新冠疫苗接種后抗體水平 A組：抗體S/CO值IgG為14.90（5.80，31.70），IgM為0.88（0.30，2.98）；男女性別之間以及高、低年齡組間比較，IgG和IgM 2種抗體差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表4。B組：IgG抗體S/CO值為0.99（0.35，3.01），其 中 男 性0.58（0.17，2.17），女 性1.03（0.47，3.17），男性明顯低于女性（P＜0.05），高、低年齡組比較（P＞0.05）；IgM抗體S/CO值為0.03（0.02，0.07），男、女性別之間以及高、低年齡組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表5。C組：接種14 d后IgG抗體S/CO值為14.80（6.98，29.60），接種6個(gè)月后為0.95（0.29，2.80），男、女性別之間以及高、低年齡組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；接種14 d后IgM抗體S/CO值為0.89（0.30，2.94），其中男性0.47（0.18，1.27），女性1.01（0.35，3.08），男性明顯低于女性（P＜0.05），高、低年齡組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；接種6個(gè)月后IgM抗體S/CO值為0.03（0.02，0.07），男、女性別之間以及高、低年齡組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。C組接種新冠疫苗14 d、6個(gè)月后均有檢測(cè)的受試對(duì)象123人的IgG、IgM抗體濃度各自隨時(shí)間變化分析顯示，無(wú)論是男性、女性，還是高、低年齡組，接種后6個(gè)月IgG抗體、IgM抗體S/CO值均較接種14 d后顯著降低（均P＜0.05）。見表6。

表4 A組375名自愿檢測(cè)者新冠疫苗接種后14 d抗體結(jié)果分析[M（Q1，Q3）]

表5 B組238名自愿檢測(cè)者新冠疫苗接種6個(gè)月后抗體結(jié)果分析[M（Q1，Q3）]

表6 C組123名自愿檢測(cè)者接種新冠疫苗14 d、6個(gè)月后均有檢測(cè)抗體結(jié)果分析[M（Q1，Q3）]

討 論

1、新冠疫苗相關(guān)知識(shí)的知曉與接種意愿

大規(guī)模新冠疫苗接種的成功取決于人們廣泛接受，雖然接種疫苗可提供良好的保護(hù)，但是不能提供完全的免疫，他們可能會(huì)減少病毒向他人的傳播，但其程度仍不確定。這給那些希望對(duì)利益和危害保持透明的溝通者造成了一個(gè)兩難的境地，既鼓勵(lì)接種疫苗的人保持謹(jǐn)慎，但又不要?jiǎng)訐u人們對(duì)重要公共衛(wèi)生措施的信心［3］。參加本次研究的對(duì)象為廣州市某三級(jí)醫(yī)院的醫(yī)院工作人員，較公眾對(duì)新冠肺炎及新冠疫苗知識(shí)的了解多，所以幾乎大部分人員本著志愿、積極的態(tài)度，應(yīng)接盡接。關(guān)于醫(yī)務(wù)工作者對(duì)新冠疫苗的認(rèn)知和接種意愿，郝月彤等［4］研究深圳市某醫(yī)院211名醫(yī)務(wù)工作者后發(fā)現(xiàn)，深圳市醫(yī)務(wù)工作者對(duì)疫苗相關(guān)知識(shí)了解不全面，存在政治面貌的差異；深圳市醫(yī)務(wù)工作者新冠疫苗接種意愿存在性別、是否有針頭恐懼以及疫苗相關(guān)知識(shí)認(rèn)知情況的影響［4］。王志偉等［5］隨機(jī)選取廣州市居民作為調(diào)查對(duì)象，研究發(fā)現(xiàn)廣州市居民對(duì)新冠疫苗知曉度高、接種意愿強(qiáng)，但疫苗上市后立即接種的積極性低、認(rèn)知尚匱乏，建議加強(qiáng)新冠疫苗相關(guān)知識(shí)的宣傳教育。

2、新冠滅活疫苗

截至2020年12月，已經(jīng)有60個(gè)候選新冠疫苗批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，其中7個(gè)疫苗（滅活疫苗3個(gè)、mRNA核酸疫苗2個(gè)、載體疫苗2個(gè)）獲批緊急使用或附條件上市［6］。目前我國(guó)附條件上市或緊急使用的疫苗有5種。中國(guó)生物武漢所、中國(guó)生物北京所研發(fā)的新冠滅活疫苗分別于2020年6月30日、7月23日納入國(guó)家新冠疫苗緊急使用［7］。本研究也選擇了全部接種國(guó)藥集團(tuán)北京生物或者科興中維的滅活疫苗。

3、接種新冠滅活疫苗后不良反應(yīng)

本研究所有研究對(duì)象均接種北京生物或者科興中維2家企業(yè)生產(chǎn)的新冠滅活疫苗，總不良反應(yīng)發(fā)生率為1.11%，全身不良反應(yīng)發(fā)生率為1.73%，局部不良反應(yīng)發(fā)生率為0.78%。本研究中局部不良反應(yīng)以接種部位疼痛、接種部位腫脹為主要表現(xiàn)，發(fā)生率分別為0.37%、0.28%，全身不良反應(yīng)以疲勞、頭暈、過(guò)敏反應(yīng)、心慌、嘔吐、腹瀉等為主要表現(xiàn)，發(fā)生率分別為0.74%、0.32%、0.24%、0.16%、0.12%、0.12%與文獻(xiàn)報(bào)道相近［7］。本組接種人群未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，世界衛(wèi)生組織（WHO）專家指南指出，常見的疫苗不良反應(yīng)輕微，嚴(yán)重AEFI比較罕見［8］。本研究中所有27例疫苗接種后不良反應(yīng)輕微，均為非嚴(yán)重AEFI，通過(guò)宣教、解釋、安慰、觀察等處理后自然恢復(fù)。本組研究新冠滅活疫苗不良反應(yīng)特征：①人群特征。女性的不良反應(yīng)發(fā)生率（0.91%）高于男性（0.21%），存在隨著年齡增長(zhǎng)逐步降低的趨勢(shì)；可能原因是與女性較好的反饋依從性有關(guān)，也可能是女性對(duì)不良反應(yīng)引起的不適感耐受較低有關(guān)或者兩者都有關(guān)系。②不良反應(yīng)發(fā)生率低?？偛涣挤磻?yīng)發(fā)生率為1.11%，主要是因?yàn)榻⒘藝?yán)格的健康篩查標(biāo)準(zhǔn)和工作流程，受種者為18～59歲青壯年、身體素質(zhì)良好，而且在醫(yī)院工作、健康意識(shí)強(qiáng)、對(duì)新冠認(rèn)識(shí)比較到位。

4、接種新冠滅活疫苗后抗體的檢測(cè)方法及抗體水平

陳維欣等［9］利用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)和商品化磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法檢測(cè)新冠疫苗免疫后IgG抗體，并與中和試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果顯示3種方法均檢測(cè)到新冠疫苗免疫后抗體達(dá)到較高水平，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)和商品化磁微粒化學(xué)發(fā)光法用于檢測(cè)新冠疫苗免疫后的IgG抗體結(jié)果比較一致，同時(shí)與中和試驗(yàn)定量檢測(cè)結(jié)果相關(guān)性較好。因此本研究使用化學(xué)發(fā)光法，具有線性范圍寬、通量高、自動(dòng)化程度高、操作易于標(biāo)準(zhǔn)化等優(yōu)點(diǎn)，但依賴于特定的檢測(cè)儀，成本較高。本研究A組接種14 d后IgG陽(yáng)轉(zhuǎn)率為92.0%，與其文獻(xiàn)報(bào)道接種28 d后IgG抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率分別為97.9%、98.6%和85.3%相似［9］。

5、接種新冠滅活疫苗的管理

本研究選擇的2種滅活疫苗有良好的安全性是基于疫苗本身質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)較高、制訂嚴(yán)格健康篩查條件和接種標(biāo)準(zhǔn)操作流程。徐麗娜等［10］將6S融合目視化管理法應(yīng)用于新冠疫苗接種，發(fā)現(xiàn)6S融合目視化管理法能幫助工作人員快速適應(yīng)工作環(huán)境，有效提高新冠疫苗接種的效率，為廣泛開展新冠疫苗接種工作的前期籌備和接種現(xiàn)場(chǎng)管理及接種點(diǎn)后期的擴(kuò)增提供經(jīng)驗(yàn)。北京生物和科興中維2家企業(yè)研發(fā)的新冠滅活疫苗在該醫(yī)院工作人員中的應(yīng)用，取得了近期的預(yù)期效果，具有良好的安全性和產(chǎn)生了免疫抗體。今后需要進(jìn)一步中、長(zhǎng)期多中心隨機(jī)對(duì)照研究，以期抗疫成功。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突