王伊娜，董葆，李欣，邵春影，左力，王梅，燕宇

本研究?jī)r(jià)值：

（1）因相關(guān)病例報(bào)道較少、腎臟病理檢查結(jié)果難以獲得等，臨床醫(yī)生對(duì)白血病腎損害的臨床病理特征認(rèn)識(shí)尚不足。（2）本研究發(fā)現(xiàn)白血病腎損害患者常見(jiàn)臨床表現(xiàn)為急性腎損傷，主要病理表現(xiàn)為急性間質(zhì)性腎炎，并可繼發(fā)腎小球疾??；及時(shí)完善腎組織活檢及病理檢查，特別是針對(duì)腎間質(zhì)浸潤(rùn)細(xì)胞進(jìn)行免疫組化染色有助于明確診斷并指導(dǎo)臨床合理治療。

白血病是一類造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病，造血干細(xì)胞惡性增殖不僅會(huì)抑制正常造血系統(tǒng)，還會(huì)浸潤(rùn)并破壞其他臟器，其中腎臟是重要的髓外受累器官。目前，國(guó)內(nèi)僅有少量白血病腎損害的病例報(bào)道，多數(shù)臨床醫(yī)生對(duì)該病認(rèn)識(shí)尚不足。本研究對(duì)5 例白血病腎損害患者的臨床病理特征進(jìn)行了總結(jié)、分析，并進(jìn)行了文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2010 年6 月至2020 年6 月共有11 767例患者在北京大學(xué)人民醫(yī)院接受腎組織活檢及病理檢查，選取其中經(jīng)腎內(nèi)科臨床和病理診斷為白血病腎損害的患者5 例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）因腎損害入院并被確診為白血?。唬?）經(jīng)腎組織活檢及病理檢查確診為白血病腎損害；（3）白血病的診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)符合中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委員會(huì)組織編寫的《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）惡性血液病診療指南2020 版》［1］。

1.2 方法 回顧性分析5 例白血病腎損害患者的一般資料、臨床表現(xiàn)、超聲和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、腎組織活檢及病理檢查結(jié)果、治療方案及隨訪情況，其中一般資料主要包括性別、發(fā)病年齡、原發(fā)病、治療史、病程，臨床表現(xiàn)主要包括腎外表現(xiàn)、合并癥，超聲檢查結(jié)果主要為腎臟長(zhǎng)徑，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果主要包括尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿蛋白定量、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血淋巴細(xì)胞百分比、血白蛋白、血肌酐、M 蛋白及自身抗體等。

應(yīng)用免疫熒光法及光鏡、電鏡檢查完成腎組織活檢及病理檢查：采用直接免疫熒光法檢測(cè)免疫球蛋白（Ig）G、IgM、IgA、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C1q 及IgG 亞型，采用石蠟修復(fù)標(biāo)本免疫熒光法檢測(cè)輕鏈κ、IgGλ 沉積情況；光鏡檢查主要涉及蘇木素-伊紅（hematoxylin-eosin，HE）染色、過(guò)碘酸雪夫（periodic acid Schiff，PAS）染色、過(guò)碘酸六胺銀（periodic acid-silver metheramine，PASM）染色、Masson 三色染色及免疫組化染色〔主要觀察CD3、CD5、CD20、CD43、末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶（terminal deoxyribonucleotidyl transferase，TdT）、B 細(xì)胞特異性激活蛋白（PAX-5）、Ki-67 等，鑒定腎臟間質(zhì)浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞來(lái)源及細(xì)胞增殖情況〕；電鏡檢查前需將腎組織以3%的戊二醛固定，鋨酸染色后在透射電鏡下觀察、拍照。

1.3 文獻(xiàn)復(fù)習(xí) 鑒于5 例白血病腎損害患者中出現(xiàn)2例腎臟髓外復(fù)發(fā)，且腎臟髓外復(fù)發(fā)較為罕見(jiàn)，因此本研究進(jìn)行了文獻(xiàn)復(fù)習(xí)以進(jìn)一步總結(jié)、歸納白血病腎臟髓外復(fù)發(fā)患者的臨床病理特征。文獻(xiàn)檢索策略如下：以“白血病”和“腎臟髓外復(fù)發(fā)”或“髓外腎復(fù)發(fā)”為關(guān)鍵詞；在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)檢索2003 年至今的中文文獻(xiàn)，以“l(fā)eukemia”和“renal extramedullary recurrence”為關(guān)鍵詞在 PubMed 中檢索2003年至今的英文文獻(xiàn)；納入病例臨床資料詳細(xì)的文獻(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料、臨床表現(xiàn)、超聲和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 5例患者均為男性；發(fā)病年齡為19～73 歲，中位發(fā)病年齡為57 歲；5 例患者原發(fā)病均為B 細(xì)胞來(lái)源腫瘤，其中2例為急性淋巴細(xì)胞白血?。˙ 細(xì)胞型）（B-ALL）、異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后（病例1 僅出現(xiàn)腎臟髓外復(fù)發(fā)、無(wú)骨髓復(fù)發(fā)證據(jù)，病例2 首發(fā)癥狀為腎臟髓外復(fù)發(fā)、1個(gè)月后證實(shí)為骨髓復(fù)發(fā)），3 例為慢性淋巴細(xì)胞白血?。˙ 細(xì)胞型）（B-CLL）；4 例患者出現(xiàn)肝、脾、淋巴結(jié)腫大，2 例患者合并高血壓；1 例患者未測(cè)量腎臟長(zhǎng)徑，其余4 例患者腎臟長(zhǎng)徑為10.5～16.1 cm；5 例患者均存在蛋白尿及急性腎損傷（病例1、病例4 表現(xiàn)為腎病水平蛋白尿，但血尿不突出）；2 例患者M(jìn) 蛋白（輕鏈κ、IgGλ）陽(yáng)性，1 例患者抗核抗體（ANA）滴度為1∶1 280、抗雙鏈脫氧核糖核酸（dsDNA）抗體陽(yáng)性。詳見(jiàn)表1。

表1 5 例白血病腎損害患者的一般資料、臨床表現(xiàn)、超聲檢查結(jié)果、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果Table 1 General information，clinical manifestations，ultrasonic and laboratory examination results of five patients with kidney injury in leukemia

2.2 腎組織活檢及病理檢查結(jié)果 5 例患者腎組織活檢及病理檢查結(jié)果均表現(xiàn)為急性間質(zhì)性腎炎，在光鏡下可見(jiàn)腎間質(zhì)內(nèi)形態(tài)一致的淋巴細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)、正常腎小管結(jié)構(gòu)破壞，電鏡下可見(jiàn)腎間質(zhì)浸潤(rùn)細(xì)胞的細(xì)胞核呈扭曲狀。5 例患者腎組織免疫組化染色均可見(jiàn)間質(zhì)浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞表達(dá)CD20、PAX-5，但不表達(dá)T 細(xì)胞抗原（CD3）；根據(jù)骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果，2例B-ALL患者（病例1、病例2）額外行腎組織TdT 染色并發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果，2 例患者（病例1、病例5）額外行腎組織CD43染色并發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果；5 例患者經(jīng)免疫組化染色法證實(shí)腎組織浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞與骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的白血病免疫分型結(jié)果一致。詳見(jiàn)圖1、圖2（本文彩圖掃描文章首頁(yè)二維碼可見(jiàn)）。

圖2 病例2 腎組織活檢及病理檢查結(jié)果Figure 2 Pathological examination results of renal biopsy species of Case 2

此外，2 例患者（病例1、病例2）合并腎小球疾病，其中病例1 為Ⅰ期膜性腎病（圖1），免疫組化染色可見(jiàn)腎小球部分CD43陽(yáng)性細(xì)胞浸潤(rùn)；病例2 為腎小球微小病變，免疫熒光染色結(jié)果陰性，光鏡下可見(jiàn)足細(xì)胞腫脹，電鏡下可見(jiàn)足突彌漫廣泛融合。5 例患者經(jīng)石蠟修復(fù)標(biāo)本免疫熒光法證實(shí)輕鏈κ、IgGλ 均為陰性，電鏡檢查均未見(jiàn)M 蛋白相關(guān)超微結(jié)構(gòu)改變。

圖1 病例1 腎組織活檢及病理檢查結(jié)果Figure 1 Pathological examination results of renal biopsy species of Case 1

2.3 治療方案及隨訪情況 5 例患者確診后即開(kāi)始或重新開(kāi)始接受針對(duì)白血病的治療，其中2 例患者經(jīng)治療后血肌酐有所降低，3 例患者經(jīng)治療后腎功能無(wú)改善；2例腎小球受累患者蛋白尿均未緩解（表2）。

表2 5 例白血病腎損害患者的治療方案及隨訪情況Table 2 Therapeutic regimen and follow-up of five patients with kidney injury in leukemia

2.4 文獻(xiàn)復(fù)習(xí) 經(jīng)檢索共獲得38 篇中文文獻(xiàn)、14 篇英文文獻(xiàn)，經(jīng)篩選后最終納入8 篇文獻(xiàn)［2-9］，其中中文文獻(xiàn)1 篇、英文文獻(xiàn)7 篇，涉及8 例白血病腎臟髓外復(fù)發(fā)患者，其中男7 例，女1 例；發(fā)病年齡為3～62 歲；原發(fā)病以急性B 淋巴細(xì)胞白血病為主；治療方案以造血干細(xì)胞移植為主；病程為3 周～34 個(gè)月；臨床表現(xiàn)包括腰/腹痛、腎臟腫大/占位、腎功能不全等；3 例患者骨髓象提示急性淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)；其他臨床病理特征及預(yù)后詳見(jiàn)表3。

表3 文獻(xiàn)報(bào)道的白血病腎臟髓外復(fù)發(fā)患者的臨床病理特征及預(yù)后Table 3 Clinical，pathological manifestations and prognosis of reported cases with extramedullary recurrence of leukemia

3 討論

白血病合并腎損害的病因涉及多個(gè)方面，主要包括白血病引起的腎臟浸潤(rùn)、藥物性腎損害、溶瘤綜合征、梗阻性腎病、移植物抗宿主病等［10］。目前，關(guān)于白血病腎損害的臨床研究較少，且已有研究多為病例報(bào)道。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，60%～90%的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者即使已經(jīng)病理檢查證實(shí)腎浸潤(rùn)，但其血肌酐仍正常［11］，因此僅通過(guò)臨床資料推斷白血病腎損害存在很大局限性。對(duì)于確診的白血病患者，出現(xiàn)不能解釋的腎損害時(shí)腎組織活檢及病理檢查不可或缺，在沒(méi)有絕對(duì)禁忌證的情況下，應(yīng)積極創(chuàng)造條件完善腎組織活檢及病理檢查。

DA'AS 等［12］通過(guò)對(duì)700 例慢性淋巴細(xì)胞白血病和非霍奇金淋巴瘤患者進(jìn)行分析共發(fā)現(xiàn)83 例患者存在急性腎衰竭；STRATI 等［13］通過(guò)對(duì)49 例慢性淋巴細(xì)胞白血病患者腎組織病理檢查結(jié)果進(jìn)行分析共發(fā)現(xiàn)6 例患者存在白血病腎浸潤(rùn)，進(jìn)一步通過(guò)免疫組化染色鑒別浸潤(rùn)細(xì)胞來(lái)源后證實(shí)為白血病細(xì)胞。本研究中5 例患者腎組織活檢及病理檢查結(jié)果均表現(xiàn)為急性間質(zhì)性腎炎，在光鏡下可見(jiàn)腎間質(zhì)內(nèi)形態(tài)一致的淋巴細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)，經(jīng)免疫組化染色法證實(shí)腎組織浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞與骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的白血病免疫分型結(jié)果一致，由此可以確定5 例患者腎間質(zhì)浸潤(rùn)細(xì)胞來(lái)源于血液系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞，且均為B 細(xì)胞來(lái)源腫瘤。此外，本研究中5 例患者均存在急性腎損傷，可以用白血病細(xì)胞腎浸潤(rùn)引起的急性間質(zhì)性腎炎解釋。

既往研究表明，慢性淋巴細(xì)胞白血病引起的腎小球病變最常見(jiàn)為膜增生性腎小球腎炎，其次為膜性腎?。?1-15］，微小病變也有報(bào)道［13-18］。本研究中2 例患者（病例 1、病例 4）存在腎小球疾病，其中病例4 為微小病變，但臨床表現(xiàn)不符合腎病綜合征，這與原發(fā)性微小病變的臨床特征不一致，提示該病理改變可能是慢性淋巴細(xì)胞白血病繼發(fā)的腎小球病變。目前認(rèn)為T 細(xì)胞功能異常引起的白介素水平增高、足突融合［19-20］可能是其主要發(fā)病機(jī)制。另外微小病變合并單克隆免疫球蛋白沉積的病例也有報(bào)道［17］，但二者的關(guān)系尚無(wú)定論。本研究中病例4 免疫熒光法及電鏡檢查均未見(jiàn)單克隆免疫球蛋白沉積表現(xiàn)，因此暫不支持上述猜測(cè)。本研究中病例1 腎小球病理改變符合膜性腎病，其免疫組化染色除發(fā)現(xiàn)腎間質(zhì) CD43+細(xì)胞浸潤(rùn)外，還在腎小球毛細(xì)血管袢見(jiàn)到少量CD43+細(xì)胞浸潤(rùn)，但這是否提示腫瘤相關(guān)性抗原-抗體復(fù)合物介導(dǎo)了腎病的發(fā)生還需進(jìn)一步探索［21］。

研究發(fā)現(xiàn)，急性淋巴細(xì)胞白血病髓外復(fù)發(fā)的中位時(shí)間多為造血干細(xì)胞移植術(shù)后10 個(gè)月［22］，且髓外復(fù)發(fā)1個(gè)月～1 年內(nèi)可發(fā)生骨髓復(fù)發(fā)［23］。本研究中2 例B-ALL患者（病例1、病例2）均為異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時(shí)間分別為移植術(shù)后11、12 個(gè)月，且首發(fā)受累臟器均為腎臟，其中病例2 髓外復(fù)發(fā)1 個(gè)月后出現(xiàn)骨髓復(fù)發(fā)，這與上述研究結(jié)果相符。白血病患者髓外復(fù)發(fā)較少見(jiàn)，有研究證實(shí)淋巴細(xì)胞白血病患者10 年內(nèi)髓外復(fù)發(fā)發(fā)生率僅為7.9%，單純髓外復(fù)發(fā)則更為罕見(jiàn)，發(fā)生率僅為3.1%［24］。白血病患者髓外復(fù)發(fā)部位多為免疫盲區(qū)，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)及睪丸多見(jiàn)。本研究通過(guò)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)僅發(fā)現(xiàn)8 例白血病腎臟髓外復(fù)發(fā)患者［2-9］，均為急性淋巴細(xì)胞白血病，以兒童、青少年為主，影像學(xué)檢查可見(jiàn)腎臟占位或腎臟腫大，病理檢查可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)，部分患者再次接受化療后腎功能恢復(fù)正常。本研究中病例1 僅進(jìn)行2 個(gè)周期化療后血肌酐就降至參考范圍且腎臟腫大消失，但未觀察到蛋白尿改善；病例2 僅應(yīng)用1周足量激素試驗(yàn)性治療后即放棄治療。因此，通過(guò)急性淋巴細(xì)胞白血病髓外復(fù)發(fā)病例，提示臨床對(duì)于經(jīng)治療后緩解的急性淋巴細(xì)胞白血病患者仍需定期監(jiān)測(cè)尿常規(guī)、腎功能、腎臟形態(tài)及大小以早期發(fā)現(xiàn)腎損害，懷疑為白血病腎損害時(shí)，應(yīng)積極進(jìn)行腎組織活檢及病理檢查以盡早明確診斷，進(jìn)而使患者得到有效治療。

綜上所述，白血病腎損害在臨床上少見(jiàn)，單純依靠病史、病程難以準(zhǔn)確診斷及定位，腎組織活檢及病理檢查可協(xié)助臨床醫(yī)生準(zhǔn)確判斷腎損害病因，具有不可取代的地位；白血病腎損害可表現(xiàn)為白血病腎浸潤(rùn)引起的急性間質(zhì)性腎炎和繼發(fā)性腎小球疾病，且二者可以同時(shí)存在；對(duì)比免疫組化染色與骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果有助于判斷白血病腎損害患者腎間質(zhì)浸潤(rùn)細(xì)胞來(lái)源，從而進(jìn)行精準(zhǔn)診斷及科學(xué)治療。

作者貢獻(xiàn)：王伊娜負(fù)責(zé)研究的實(shí)施、數(shù)據(jù)收集與整理、撰寫論文；董葆負(fù)責(zé)病理學(xué)閱片及診斷、相關(guān)數(shù)據(jù)分析；李欣、邵春影負(fù)責(zé)病理切片制作及相關(guān)數(shù)據(jù)收集；左力、王梅指導(dǎo)研究的實(shí)施與研究方案修訂，進(jìn)行監(jiān)督管理；燕宇負(fù)責(zé)研究的設(shè)計(jì)及研究經(jīng)費(fèi)獲取，文章的修訂、質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。