丁熠璞、劉子暖、楊俊杰綜述，陳韻岱審校

在過去的幾十年中，為了探究冠狀動(dòng)脈斑塊發(fā)生發(fā)展的具體影響因素，為了提前預(yù)警和早期干預(yù)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，延緩斑塊進(jìn)展、甚至促進(jìn)斑塊消退，并降低遠(yuǎn)期主要不良心血管事件（MACE），研究者針對冠狀動(dòng)脈斑塊的特征進(jìn)行了廣泛研究[1-3]。

基于侵入性冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)影像學(xué)檢查的研究證據(jù)表明，冠狀動(dòng)脈斑塊的解剖學(xué)特征，尤其薄纖帽粥樣硬化斑塊（TCFA）、血流動(dòng)力學(xué)特征與遠(yuǎn)期MACE 的發(fā)生相關(guān)[4]。然而多項(xiàng)研究證實(shí)，僅有少于10%的TCFA 斑塊在隨訪3 年內(nèi)將會(huì)發(fā)生MACE[5-6]。在此基礎(chǔ)上，研究者逐漸意識到冠狀動(dòng)脈粥樣硬化受到流體力學(xué)差異對斑塊的發(fā)展轉(zhuǎn)歸起著關(guān)鍵作用。因此，近年來越來越多的研究聚焦于可能對冠狀動(dòng)脈管壁產(chǎn)生作用的生物流體力學(xué)，探究生物作用力對動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成與發(fā)展所產(chǎn)生的潛在影響及相應(yīng)的病理生理機(jī)制。

此外，受限于應(yīng)用適應(yīng)證，侵入性冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)影像學(xué)檢查難以作為篩查手段在大規(guī)模人群中廣泛開展。因此，冠狀動(dòng)脈CT 血管造影（CCTA）已成為檢測冠狀動(dòng)脈疾病的重要非侵入性手段，另外，隨著CCTA 的時(shí)間及空間分辨率不斷提高，應(yīng)用高質(zhì)量的影像序列可以進(jìn)行更準(zhǔn)確的斑塊分析、功能學(xué)評估和計(jì)算流體力學(xué)[7-8]。

本文旨在綜述CCTA 應(yīng)用于計(jì)算冠狀動(dòng)脈局部切應(yīng)力環(huán)境的最新進(jìn)展，以確定其對冠狀動(dòng)脈斑塊非侵入性計(jì)算流體力學(xué)分析及個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)分層的可行性和準(zhǔn)確性。

1 管壁切應(yīng)力

由于血流的搏動(dòng)特性、三維空間中的血管形態(tài)、動(dòng)脈管壁及其組成部分（包括粥樣硬化斑塊）的機(jī)械特性[9-10]，冠狀動(dòng)脈管壁受到多種機(jī)械應(yīng)力的影響。拉伸和壓縮應(yīng)力垂直作用于血管壁，產(chǎn)生向外和向內(nèi)的應(yīng)力，而管壁切應(yīng)力（wall shear stress，WSS）或內(nèi)皮切應(yīng)力（endothelial shear stress，ESS）則代表血液流經(jīng)血管內(nèi)皮摩擦產(chǎn)生的切向力（圖1）。WSS 通常在0～10 Pa 的范圍內(nèi)（比拉伸和壓縮應(yīng)力低幾個(gè)數(shù)量級），參與并促進(jìn)了局部炎癥反應(yīng)以及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展或趨于穩(wěn)定的病理生理過程。血管內(nèi)皮細(xì)胞具有能夠檢測其剪切應(yīng)力環(huán)境中微小差異的機(jī)械感受器，進(jìn)而激活復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)通路[11]，廣泛調(diào)節(jié)細(xì)胞功能和形態(tài)。在相對平直且沒有明顯阻塞的動(dòng)脈段，生理狀態(tài)的WSS 通常在約1～2.5 Pa 的范圍內(nèi)[12-14]。動(dòng)脈搏動(dòng)引發(fā)層流形成的生理性WSS 是內(nèi)皮連續(xù)產(chǎn)生一氧化氮（NO）的最強(qiáng)刺激因子。NO 是維持正常血管張力的關(guān)鍵成分，具有很強(qiáng)的抗炎、抗凋亡、抗有絲分裂和抗血栓形成的特性。不同程度的局部WSS的病理生理效應(yīng)已被廣泛研究，但由于實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?、所用物種和人群研究結(jié)果的差異等原因，WSS 閾值目前不是絕對的。

圖1 冠狀動(dòng)脈管壁受到多種機(jī)械應(yīng)力的影響

1.1 低WSS 的病理生理學(xué)影響

在血流受干擾的動(dòng)脈區(qū)域，低WSS（<1 Pa）下調(diào)血管保護(hù)通路，并上調(diào)促炎癥、促動(dòng)脈粥樣化和促血栓形成通路。在大型動(dòng)物模型的研究中，通過侵入性操作測量WSS，研究者們發(fā)現(xiàn)基線時(shí)局部WSS 的大小與長期隨訪時(shí)局部炎癥程度和促動(dòng)脈粥樣化過程之間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，即較低的WSS 更趨向于促炎和促動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[15]。

低WSS 誘導(dǎo)的內(nèi)皮炎癥激活通常發(fā)生在彎曲動(dòng)脈的內(nèi)彎、分支口、分叉的側(cè)壁、橋血管吻合處以及腔內(nèi)阻塞段的上游或下游[16]。在這些區(qū)域，血液循環(huán)中的炎癥細(xì)胞，主要是單核細(xì)胞，與血管細(xì)胞黏附分子（VCAM）-1 等相互作用。單核細(xì)胞隨后進(jìn)入內(nèi)皮下層，轉(zhuǎn)化為吞噬脂蛋白的巨噬細(xì)胞，進(jìn)一步轉(zhuǎn)分化成泡沫細(xì)胞，將脂肪積聚在動(dòng)脈壁內(nèi)，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。隨著炎癥作用的持續(xù)，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展過程中，斑塊本身也會(huì)持續(xù)增長。最初，動(dòng)脈將向外重構(gòu)，通過正性重構(gòu)以維持管腔面積和組織灌注，從而在病灶出現(xiàn)前保持切應(yīng)力分布，同時(shí)，覆蓋在斑塊表面的內(nèi)皮細(xì)胞促炎通道被激活。通過這些方式，持續(xù)的低WSS 促進(jìn)了早期斑塊生長[17]。此外，低WSS 誘導(dǎo)纖維帽變薄，誘導(dǎo)斑塊成為高危斑塊，增加急性冠狀動(dòng)脈綜合征發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18]。低WSS 誘導(dǎo)的斑塊增大也會(huì)導(dǎo)致內(nèi)膜下缺血，刺激血管的局部增殖，易出現(xiàn)斑塊內(nèi)出血。

1.2 高WSS 的病理生理學(xué)影響

與低WSS 相比，針對高WSS（>2.5Pa）對炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化的影響研究較少[10,13]。早期研究多認(rèn)為，暴露于高WSS 的動(dòng)脈管壁區(qū)域可以免受動(dòng)脈粥樣硬化的影響[9,12]。

然而近年的研究表明，在晚期動(dòng)脈粥樣硬化中，高WSS 可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和內(nèi)皮細(xì)胞與下層細(xì)胞外基質(zhì)接觸的減少，從而導(dǎo)致斑塊破裂或斑塊侵蝕。一項(xiàng)對晚期動(dòng)脈粥樣硬化患者的人體冠狀動(dòng)脈進(jìn)行的解剖學(xué)研究表明，斑塊破裂的位置與高WSS 相關(guān)[8]。暴露于高WSS 環(huán)境下的斑塊壞死核心增大、鈣負(fù)荷增加，易發(fā)生正性重構(gòu)，出現(xiàn)斑塊內(nèi)出血[19]、大的脂質(zhì)核[20]及餐巾環(huán)征[21]。Okamoto 等[22]研究進(jìn)一步證實(shí)，對于位于冠狀動(dòng)脈近段斑塊，高WSS 是預(yù)測OCT 下的TCFA 的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。另一方面，斑塊侵蝕傾向于發(fā)生在穩(wěn)定的、厚纖維帽覆蓋的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊上，這或許可以解釋為什么在約1/3 的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者沒有明顯的破裂斑塊存在，而是覆蓋在未破裂斑塊上的血栓形成[23]。

高WSS 除了促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成外，可能還具有雙向調(diào)節(jié)作用，既可以部分通過KLF2 軸增強(qiáng)層流剪切的動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用，也可以通過上調(diào)ATF 家族信號來促進(jìn)斑塊破裂[24]，但相關(guān)研究有限。高WSS 還會(huì)誘發(fā)血小板功能障礙，從而加劇局部血栓形成傾向[25]。未來研究需要對慢性高WSS（>5 Pa）和超高WSS（>15 Pa）進(jìn)行探索，以便進(jìn)一步獲知高WSS 可能促進(jìn)斑塊不穩(wěn)定的機(jī)制。

2 軸向切應(yīng)力

盡管在各種血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)中，WSS 被認(rèn)為是影響動(dòng)脈粥樣硬化斑塊從穩(wěn)定表型向不穩(wěn)定表型形成的初始過程的關(guān)鍵血流動(dòng)力學(xué)作用力，但WSS的值明顯小于血流動(dòng)力學(xué)的其他成分，如壓力。因此，WSS 可能不會(huì)單獨(dú)作為斑塊破裂發(fā)生的直接生物應(yīng)力。為此，研究者們引入了一項(xiàng)新的流體力學(xué)參數(shù)軸向切應(yīng)力（axial plaque stress，APS）（圖2），可以通過將各類生物應(yīng)力的合力投影到冠狀動(dòng)脈中心線上來計(jì)算。從理論上看，APS 和WSS 都是由作用于管腔表面的血液動(dòng)力引起的，但有重要的區(qū)別。APS 與斑塊表面的絕對壓力密切相關(guān)（圖1），在斑塊區(qū)域較WSS 大得多；而WSS 與絕對壓力無關(guān)，但與流量和壓力梯度密切相關(guān)。

圖2 基于CCTA 的WSS 彩色3D 圖像演示（2A）和APS 彩色3D 圖像演示（2B）

研究發(fā)現(xiàn)，APS 反映了流體施加在斑塊表面的總應(yīng)力。首先，與WSS 相比，APS 更依賴于斑塊的幾何形態(tài)，因此它反映了斑塊的幾何形狀[7]。其次，APS 直接參與斑塊破裂，尤其是在病變的下游部分[26-27]。此外，APS 也是血流動(dòng)力學(xué)與功能學(xué)之間的紐帶。近期，一項(xiàng)研究成果發(fā)現(xiàn)APS 在功能缺血斑塊中出現(xiàn)顯著升高[28]。對實(shí)際計(jì)算來說，APS并不會(huì)比WSS 更為復(fù)雜。兩者都可以從速度場和壓力場導(dǎo)出，而速度場和壓力場則是通過基于CCTA的冠狀動(dòng)脈血流數(shù)據(jù)建模來計(jì)算的。因此以CCTA為基礎(chǔ)的APS 未來也可能成為冠狀動(dòng)脈斑塊風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立分層因素。

3 流體力學(xué)作用力對斑塊穩(wěn)定性的影響

一項(xiàng)連續(xù)影像學(xué)研究表明，長期暴露于低WSS可導(dǎo)致內(nèi)膜中層厚度增加、脂質(zhì)積聚和炎癥細(xì)胞激活積聚[15]，并與纖維帽變薄和過度正性重構(gòu)有關(guān)[17]。多項(xiàng)研究還表明，隨著斑塊的進(jìn)展，尤其當(dāng)斑塊擴(kuò)大并侵入管腔時(shí)，狹窄病變喉部的高應(yīng)力集中區(qū)將位于相對靠近喉部上游和下游的低應(yīng)力集中區(qū)的位置。與此一致，斑塊破裂多發(fā)生在位于斑塊上游或喉部的高WSS 部位[14,29-30]。但僅憑高WSS 難以解釋所有的斑塊破裂，尤其是發(fā)生在斑塊下游部分的破裂。在一項(xiàng)研究中[31]，36.1%的破裂發(fā)生在下游部分，上游部分WSS 和壓力變化始終高于下游，而兩部分的最大APS 則幾乎無差異[32]，只有APS 可能解釋這些破裂。更為重要的是，斑塊可能并不是一個(gè)簡單的“火山”型結(jié)構(gòu)，只有一個(gè)波峰和兩側(cè)斜面，而是一個(gè)有著復(fù)雜的病理生物學(xué)特性的幾何結(jié)構(gòu)，在絕對波峰的上游和下游存在多個(gè)相對的波峰和波谷。因此，研究特定的不良結(jié)局（如斑塊破裂）是由于喉部的高WSS 導(dǎo)致還是緊鄰喉部的低WSS，亦或是下游的高APS 導(dǎo)致，在方法學(xué)上可能非常具有挑戰(zhàn)性。

4 斑塊流體力學(xué)對斑塊進(jìn)展及遠(yuǎn)期MACE 的影響

4.1 基于侵入性測量的斑塊流體力學(xué)

目前，包括血管內(nèi)超聲（IVUS）、光學(xué)相干斷層成像（OCT）、近紅外光譜成像（NIRS）在內(nèi)的多種腔內(nèi)影像方式均可與流體力學(xué)結(jié)合進(jìn)行斑塊力學(xué)計(jì)算[2,33-34]。PREDICTION 研究表明，斑塊負(fù)荷較大且WSS 值較低與斑塊進(jìn)展相關(guān)的血運(yùn)重建具有密切關(guān)聯(lián)[35]。另一項(xiàng)針對非阻塞性冠心病患者的前瞻性IVUS 研究證實(shí)了WSS 值較低與斑塊進(jìn)展相關(guān)的觀察結(jié)果[13]。隨后，這些研究人員證明了低WSS值在預(yù)測斑塊進(jìn)展方面較斑塊負(fù)荷有增量價(jià)值。這些觀察結(jié)果被PROSPECT 研究進(jìn)一步證實(shí)，局部低WSS 值較斑塊負(fù)荷、管腔面積和斑塊形態(tài)為高風(fēng)險(xiǎn)患者中未治療的冠狀動(dòng)脈病變的風(fēng)險(xiǎn)分層有增量價(jià)值[36]。

隨著時(shí)間的推移，WSS 值較高的冠狀動(dòng)脈節(jié)段傾向于向易損表型轉(zhuǎn)化[13]，在預(yù)測斑塊負(fù)荷和表型隨時(shí)間的變化方面，高WSS 值也更有優(yōu)勢。一項(xiàng)基于造影的WSS 研究表明，狹窄喉部附近的高平均WSS 值可預(yù)測隨后的心肌梗死，與血流儲備分?jǐn)?shù)（FFR）測量相比仍然具備顯著的增量價(jià)值。

4.2 基于CCTA 無創(chuàng)測量的斑塊流體力學(xué)

侵入性研究為闡釋W(xué)SS 在斑塊形成和進(jìn)展中的作用提供了大量證據(jù)。然而，血管內(nèi)成像用于WSS 成像的局限性包括其侵入性、效率低下（一次僅能檢測一支血管）、臨床成本高、潛在風(fēng)險(xiǎn)較大等，難以應(yīng)用于常規(guī)診療。CCTA 具有非侵入性和對整個(gè)冠狀動(dòng)脈樹同時(shí)計(jì)算WSS 的能力，可克服以上限制。以CCTA 為基礎(chǔ)進(jìn)行WSS 的測量更具臨床應(yīng)用前景，如圖2 所示。

既往CCTA 受到有限的時(shí)間、空間分辨率和偽影的限制，與有創(chuàng)測量方法相比，使用CCTA 測量WSS 相對不常見。早期的一項(xiàng)研究證明了CCTA 在WSS 計(jì)算的可行性[37]。進(jìn)一步的探索性研究發(fā)現(xiàn)，在冠狀動(dòng)脈樹模擬過程中包含側(cè)支對于準(zhǔn)確的WSS計(jì)算至關(guān)重要[38]。與以前基于侵入性檢查的WSS研究一致，斑塊在低和高WSS 段中最常見[8]。Park等[39]研究了負(fù)荷WSS 相對于CT 定義的不利斑塊特征（adverse plaque characteristic，APC）在86 例患者中的分布，發(fā)現(xiàn)暴露在最高三分位組的WSS 下的斑塊在高風(fēng)險(xiǎn)斑塊中所占的比例明顯更高，并且發(fā)現(xiàn)WSS 在預(yù)測急性冠狀動(dòng)脈綜合征方面比管腔狹窄具有更大的增量預(yù)后價(jià)值。EMERALD 研究調(diào)查了基于CCTA 的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)在識別導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈綜合征的高風(fēng)險(xiǎn)斑塊中的潛在效用[40]。72 例急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者（66 個(gè)罪犯病變和150 個(gè)非罪犯病變）接受了WSS 和APC 評估。這項(xiàng)研究的獨(dú)特之處在于，所有的患者在確診急性冠狀動(dòng)脈綜合征前均已通過CCTA 成功識別罪犯病變。通過一站式評估CT-FFR、ΔCT-FFR、WSS 和APS 發(fā)現(xiàn)，與“解剖學(xué)”APC 相比，這種無創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)評估增強(qiáng)了對隨后導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈綜合征的高危斑塊的識別。與非罪犯病變相比，罪犯病變的平均WSS、ΔCT-FFR 和APS 明顯較高，而FFR 較低。

在上述研究中，低WSS、高WSS、APS 在獨(dú)立預(yù)測遠(yuǎn)期事件時(shí)的效能都不高。且這些參數(shù)雖然相互作用，但它們影響動(dòng)脈粥樣硬化斑塊結(jié)局的方式可能不同。因此利用基于CCTA 的無創(chuàng)流體力學(xué)同時(shí)計(jì)算多個(gè)作用力，并聯(lián)合CT-FFR 等其他基于CT 的技術(shù)則可能顯著提高預(yù)測效能。例如，ΔCTFFR、WSS 和APS 聯(lián)合，相較于臨床因素模型預(yù)測心肌梗死事件的C-統(tǒng)計(jì)量及重分類改善指標(biāo)（net reclassification improvement，NRI）均有顯著提升[40]。Kumar 等[14]發(fā)現(xiàn)，相較于單獨(dú)使用FFR，聯(lián)合低WSS 進(jìn)行預(yù)測可顯著提高對心肌梗死事件的預(yù)測效能。Costopoulos 等[41]著重研究了WSS 與斑塊結(jié)構(gòu)應(yīng)力（plaque structural stress，PSS）在斑塊發(fā)生、發(fā)展的結(jié)局中，起到協(xié)同或拮抗的共同作用。其研究結(jié)果表明，高PSS 誘導(dǎo)斑塊轉(zhuǎn)為易損斑塊，低WSS則與進(jìn)展斑塊中較大的斑塊擴(kuò)大面積及退化斑塊中較小的斑塊減小面積相關(guān)。這些方面的研究也指導(dǎo)我們在未來的研究中應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對各斑塊作用力共同影響斑塊發(fā)生、發(fā)展、維持穩(wěn)定或走向退化的作用模式的討論，并由此提出更為全面的復(fù)合模型。

4.3 無創(chuàng)與有創(chuàng)斑塊力學(xué)計(jì)算的對比

到目前為止，大多數(shù)文獻(xiàn)都來自血管內(nèi)生物力學(xué)分析。然而，CCTA 成像可能特別適合于計(jì)算血管診斷等新興領(lǐng)域。

與腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)相比，CCTA 有兩個(gè)明顯的優(yōu)勢。首先CCTA 是無創(chuàng)的，且特別適用于對斑塊進(jìn)行廣泛篩查甚至連續(xù)監(jiān)測。另外，CCTA 還能夠評估整個(gè)心外膜冠狀動(dòng)脈樹，這對于多個(gè)作用力的測量及與CT-FFR 等其他流體力學(xué)技術(shù)的聯(lián)合至關(guān)重要。通過進(jìn)一步發(fā)展CT 技術(shù)以提高空間和時(shí)間分辨率并同時(shí)減少輻射暴露還能夠進(jìn)一步增加CCTA 作為冠心病無創(chuàng)風(fēng)險(xiǎn)分層的主要成像模式的可信度與接受度。

為更好地使用WSSCT作為重要的研究工具和潛在的臨床工具，科研工作者及臨床醫(yī)師需要加深對基于血管內(nèi)技術(shù)的WSS 和基于CCTA 的WSS 之間關(guān)系的理解。在這一背景下，Bulant 等[42]對金標(biāo)準(zhǔn)ICA/IVUS 重建和CCTA 重建的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)之間進(jìn)行了比較。在CCTA 重建的冠狀動(dòng)脈中發(fā)現(xiàn)負(fù)荷狀態(tài)下CT 上顯示了更小的管腔，從而得出更高的WSS 值。這主要源于較低的CT 分辨率、鈣化的存在和遠(yuǎn)端區(qū)域像素強(qiáng)度的降低。鑒于IVUS 和CCTA之間的差異，以侵入性WSS 作為更成熟的金標(biāo)準(zhǔn)，驗(yàn)證從CCTA 成像獲得的WSS 非常重要。除此之外，還應(yīng)當(dāng)優(yōu)化CCTA 對管腔邊界的檢測，以準(zhǔn)確顯示自然不規(guī)則和偏心的斑塊邊界。目前可以通過侵入性IVUS 或OCT 成像作為金標(biāo)準(zhǔn)，不斷完善并校正CCTA 定位識別鄰近邊界的能力。綜上所述，針對基于CCTA 的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化自然進(jìn)程的更大規(guī)模研究，以及基于計(jì)算或機(jī)器學(xué)習(xí)的生物力學(xué)，將有助于提高冠狀動(dòng)脈血管無創(chuàng)診斷的臨床研究潛力。

5 小結(jié)

如前文所述，計(jì)算流體力學(xué)應(yīng)力在臨床上已經(jīng)有不俗的表現(xiàn)，低WSS 已被公認(rèn)是MACE 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)CCTA 已經(jīng)成為非侵入性評估冠狀動(dòng)脈的技術(shù)手段，并且，隨著CCTA 的時(shí)間和空間分辨率的提高，適用于廣泛進(jìn)行斑塊的風(fēng)險(xiǎn)分層。即便如此，計(jì)算流體力學(xué)方向依然有著許多問題需要進(jìn)一步研究和探討。

由于低WSS、高WSS、APS 在獨(dú)立預(yù)測遠(yuǎn)期事件時(shí)的效能都不高，因此我們需要在未來的研究中加強(qiáng)對各斑塊作用力共同影響斑塊預(yù)后的作用模式的討論，并由此提出更為全面的復(fù)合模型，并最終進(jìn)行患者水平的風(fēng)險(xiǎn)評估及分層。另一方面，冠狀動(dòng)脈斑塊破裂也是一個(gè)極為復(fù)雜的過程，受多種其他因素的影響，這些不同的潛在因素的互相作用也需要進(jìn)一步的研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突