胡文文，劉倩倩，李慕子，萬(wàn)琳媛，梁玉，熊長(zhǎng)明，逄坤靜

肺動(dòng)脈高壓是一種常見的肺血管疾病，血流動(dòng)力學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為：在海平面靜息狀態(tài)下，右心導(dǎo)管檢查測(cè)定的肺動(dòng)脈平均壓≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[1-2]；其病理生理學(xué)特點(diǎn)是肺血管結(jié)構(gòu)或功能改變[3]引起肺循環(huán)壓力和肺血管阻力進(jìn)行性增加，進(jìn)而導(dǎo)致肺血流量減少，右心壓力負(fù)荷增大、右心功能不全甚至死亡[4-5]。盡管近年來(lái)靶向藥物的應(yīng)用為肺動(dòng)脈高壓的治療帶來(lái)了重要進(jìn)展，但肺動(dòng)脈高壓仍然屬于嚴(yán)重預(yù)后不良的一類心血管疾病[6]。早期識(shí)別肺動(dòng)脈高壓高?；颊卟⒈M早給予合理的治療方案尤為重要。目前發(fā)表的對(duì)肺動(dòng)脈高壓危險(xiǎn)因素的研究多集中在對(duì)右心功能的影像學(xué)評(píng)估方面，左心功能相關(guān)參數(shù)研究很少。本研究旨在探討超聲心動(dòng)圖無(wú)創(chuàng)測(cè)量左心功能相關(guān)參數(shù)以及左右心室內(nèi)徑比值與中重度肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2019 年1 月至2020 年11 月我院心內(nèi)科住院的中重度肺動(dòng)脈高壓患者90 例。同期記錄患者基線資料：人口學(xué)特征、WHO 心功能分級(jí)、6分鐘步行距離（6MWD）、入院首次實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，包括血清白蛋白（ALB）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、N 末端B 型利鈉肽原（NT-ProBNP）、血肌酐（CREA）、尿素氮（BUN）、動(dòng)脈血氧分壓（PO2）、動(dòng)脈血氧飽和度（SO2）。肺動(dòng)脈高壓納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2009 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)與歐洲呼吸學(xué)會(huì)聯(lián)合制定的《肺動(dòng)脈高壓的診斷和治療指南》[1]；（2）符合右心漂浮導(dǎo)管檢查適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）由于病情較重或其他原因不能完成本研究所要求的必查項(xiàng)目；（2）合并其他急、慢性器質(zhì)性病變，如肝腎疾病等；（3）哺乳、妊娠。

1.2 儀器與方法

儀器：采用 Vivid E95 超聲機(jī)（通用電氣公司，Horten，美國(guó)），二維經(jīng)胸探頭S5-1，頻率3.5 MHZ。

右心導(dǎo)管檢查：檢查均在局麻下完成，收集平均肺動(dòng)脈壓（mPAP）、肺血管阻力（PVR）、體循環(huán)血流量右心導(dǎo)管（CORHC）及心指數(shù)右心導(dǎo)管（CIRHC）。

超聲心動(dòng)圖檢查：所有患者均常規(guī)連接肢體導(dǎo)聯(lián)心電圖，左側(cè)臥位采集圖像。于左心室長(zhǎng)軸切面：舒張末期測(cè)量左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）、右心室流出道近端內(nèi)徑（RVOT-prox），左心室流出道內(nèi)徑（D），連續(xù)測(cè)量三次取平均值，計(jì)算左心室流出道橫截面積（A）[A=π×（D/2）2]；于心尖四腔心切面：舒張末期測(cè)量左、右心室基底段左右徑（LVTDd、RVTDd）、收縮末期和舒張末期二維描記右心室心內(nèi)膜測(cè)得右心室收縮末、舒張末面積（ESA、EDA）、M 型測(cè)量舒張和收縮末期三尖瓣環(huán)縱向峰值瓣環(huán)位移（TAPSE）；于心尖五腔心切面獲得左心室流出道水平多普勒血流頻譜，測(cè)量血流速度時(shí)間積分（VTI）；分別計(jì)算左心輸出量超聲心動(dòng)圖（COEcho）=A×VTI×心率、左心指數(shù)超聲心動(dòng)圖（CIEcho）=COEcho/體表面積（BSA）、LVEDd/RVOT-prox、RVTDd/LVTDd、右心室面積變化分?jǐn)?shù)（RV FAC）[RV FAC（%）=100×（EDA -ESA）/EDA]。

1.3 隨訪

患者出院后每3 個(gè)月門診或電話隨訪一次。每次隨訪記錄患者病情變化、使用藥物變化、再住院、死亡或肺移植的原因和具體時(shí)間，最后一次隨訪日期為2020 年11 月。以臨床惡化發(fā)生為復(fù)合終點(diǎn)，根據(jù)不良心血管事件發(fā)生情況分為臨床惡化組和無(wú)臨床惡化組。臨床惡化定義為：（1）全因死亡；（2）肺移植；（3）因肺動(dòng)脈高壓惡化再住院；（4）肺動(dòng)脈高壓治療升級(jí)（增加口服靶向藥物種類或增加劑量或增加皮下或靜脈注射靶向藥物）[7]。臨床惡化的時(shí)間被定義為從超聲心動(dòng)圖檢查之日到上述第一次臨床惡化事件的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量用均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗(yàn) ;分類變量采用構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。ROC 曲線分析確定最大AUC 和最佳截點(diǎn)值。采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型（逐步分析法）、Kaplan-Meier 曲線進(jìn)行生存分析。以P<0.05 定義為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相關(guān)性研究采用Pearson 相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組肺動(dòng)脈高壓患者的臨床基線資料比較（表1）

表1 兩組肺動(dòng)脈高壓患者的臨床基線資料比較[,中位數(shù)（P25，P75）]

表1 兩組肺動(dòng)脈高壓患者的臨床基線資料比較[,中位數(shù)（P25，P75）]

注：mPAP：平均肺動(dòng)脈壓；PVR：肺血管阻力；CORHC：體循環(huán)血流量右心導(dǎo)管；CIRHC：心指數(shù)右心導(dǎo)管；COEcho：左心輸出量超聲心動(dòng)圖；CIEcho：左心指數(shù)超聲心動(dòng)圖；LVEDd/RVOT-prox：左心室舒張末期內(nèi)徑/右心室流出道近端內(nèi)徑；RVTDd/LVTDd：右心室/左心室基底段左右徑；RV FAC：右心室面積變化分?jǐn)?shù)；TAPSE：三尖瓣環(huán)縱向峰值瓣環(huán)位移。1 mmHg=0.133 KPa

納入的90 例肺動(dòng)脈高壓患者中，完成隨訪86例（95.6%），中位隨訪時(shí)間為12.1（9.1，14.3）個(gè)月。其中男性31 例（36%），女性55 例（64%）；中位年齡43.5（29.0，56.3）歲。43 例為特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，33 例為慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓，8 例為結(jié)締組織病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓，2 例為可遺傳性肺動(dòng)脈高壓。最終34 例患者發(fā)生臨床惡化（臨床惡化組），無(wú)臨床惡化52 例（無(wú)臨床惡化組）。34 例臨床惡化組患者中，2 例（2.3%）發(fā)生全因死亡、6 例（7.0%）因肺動(dòng)脈高壓惡化再住院、26 例（30.2%）肺動(dòng)脈高壓治療升級(jí)。與無(wú)臨床惡化組相比，臨床惡化組的COEcho及CIEcho更低、RVTDd/LVTDd更大、LVEDd/RVOT-prox更小、6MWD 更短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）。

2.2 Cox 風(fēng)險(xiǎn)回歸分析（表2）

表2 單因素和多因素Cox 風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

單因素Cox 風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果表明：BUN、CREA、COEcho、CIEcho、RVTDd/LVTDd、LVEDd/RVOTprox 均與肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后相關(guān)（P均<0.05）。將上述各參數(shù)納入多因素Cox 風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，分析結(jié)果表明：CIEcho、LVEDd/RVOT-prox 是預(yù)測(cè)中重度肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)（P=0.027、P=0.021）。

2.3 ROC 曲線分析

ROC 曲線分析表明：CIEcho<2.710 L/（min·m2）和LVEDd/RVOT-prox<1.064 是最佳截點(diǎn)值，CIEcho最大AUC 為0.70，95% CI：0.588～0.812，敏感度65.4%，特異度70.6%（P=0.002）；LVEDd/RVOT-prox 最 大AUC 為0.72，95% CI：0.609～0.831，敏感度71.2%，特異度64.7%（P=0.001）。

2.4 Kaplan-Meier 生存曲線

CIEcho<2.710 L/（min·m2）者（n=42）的臨床惡化發(fā)生率明顯高于CIEcho≥ 2.710 L/（min·m2）者（n=44，P=0.001，圖1）。LVEDd/RVOT-prox<1.064 者（n=37）的臨床惡化發(fā)生率亦高于LVEDd/RVOT-prox ≥1.064 者（n=49，P=0.001，圖2）。

圖1 CIEcho<2.710 L/（min·m2）和CIEcho ≥2.710 L/（min·m2）兩者生存曲線

圖2 LVEDd/RVOT-prox<1.064 和 LVEDd/RVOTprox ≥1.064 兩者生存曲線

2.5 超聲測(cè)量左心功能相關(guān)參數(shù)與臨床指標(biāo)的相關(guān)性

Pearson 相關(guān)分析結(jié)果表明：CIEcho與右心導(dǎo)管測(cè)量的CIRHC、CORHC具有相關(guān)性（r=0.68、r=0.58，P均<0.001）；LVEDd/RVOT-prox 與NT-pro BNP弱相關(guān)（r=-0.5，P=0.001）；CIEcho與NT-pro BNP、PVR、6MWD 呈弱相關(guān)（r=0.41、P<0.001，r=0.36、P=0.007；r=0.31、P=0.005）；LVEDd/RVOT-prox 與CORHC呈弱相關(guān)（r=0.35，P=0.009）。

3 討論

肺動(dòng)脈高壓是一類嚴(yán)重預(yù)后不良的心血管系統(tǒng)疾病，發(fā)病隱匿、病理機(jī)制復(fù)雜、病情進(jìn)展迅速、內(nèi)科藥物治療效果不理想。肺小動(dòng)脈進(jìn)行性狹窄或閉塞導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力及肺循環(huán)阻力增高，右心室后負(fù)荷增大，右心室收縮末期壓力增高導(dǎo)致右心室壁肥厚、右心室腔擴(kuò)大、三尖瓣關(guān)閉不全，最終右心功能衰竭導(dǎo)致多臟器功能減低[8-9]。同時(shí)，肺循環(huán)高阻力導(dǎo)致肺血流量減少，左心回心血流量減少，左心室前負(fù)荷減小。右心室收縮末期壓力增高導(dǎo)致室間隔向左心室側(cè)偏移會(huì)降低左心室容積，導(dǎo)致左心室心輸出量下降[10-11]，出現(xiàn)左心低心排出量。左心室心輸出量的減低程度與肺動(dòng)脈高壓的病情嚴(yán)重程度應(yīng)當(dāng)是一致的，理論上可以預(yù)測(cè)肺動(dòng)脈高壓的不良預(yù)后。左心室舒張末期前負(fù)荷減低導(dǎo)致左心室容積減小，其減小的程度與右心室后負(fù)荷增大導(dǎo)致的右心室擴(kuò)大程度應(yīng)當(dāng)一致，意味著右心室與左心室內(nèi)徑的比值與肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，應(yīng)當(dāng)也具有不良預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。為了驗(yàn)證這一理論假設(shè)，本研究回顧分析了隨訪完整的86 例肺動(dòng)脈高壓患者的超聲心動(dòng)圖資料，通過測(cè)量上述相關(guān)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)其對(duì)于肺動(dòng)脈高壓的臨床惡化發(fā)生率具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

超聲心動(dòng)圖測(cè)量指標(biāo)CIEcho、LVEDd/RVOT-prox對(duì)于肺動(dòng)脈高壓預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于其它臨床檢查指標(biāo)。臨床惡化組相比于無(wú)臨床惡化組肺動(dòng)脈高壓患者，所有實(shí)驗(yàn)室檢查參數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1），只有臨床惡化組的6MWD 短于無(wú)臨床惡化組（P=0.047）。但超聲心動(dòng)圖測(cè)量的左心室COEcho、CIEcho、RVTDd/LVTDd（P均=0.002），LVEDd/RVOT-prox（P=0.001）在兩者間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明超聲心動(dòng)圖測(cè)量指標(biāo)對(duì)于區(qū)別不良預(yù)后的肺動(dòng)脈高壓患者比實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)更為敏感。Cox 風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了此結(jié)論。盡管單因素Cox 風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果表明尿素氮、CREA、COEcho、CIEcho、RVTDd/LVTDd、LVEDd/RVOT-prox均與肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后相關(guān)（P均<0.05），將上述各參數(shù)納入多因素Cox 風(fēng)險(xiǎn)回歸模型后，只有CIEcho、LVEDd/RVOT-prox 是預(yù)測(cè)中重度肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)（P=0.027、P=0.021）。ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)CIEcho<2.710 L/（min·m2）和LVEDd/RVOT-prox<1.064 是最佳截點(diǎn)值。Kaplan-Meier 生存曲線分析證實(shí)了左心室CIEcho<2.710 L/（min·m2）者和LVEDd/RVOT-prox<1.064 者臨床惡化發(fā)生率明顯高（P均=0.001）。這與Weatherald 等[12]、McLaughlin 等[13]和Zeng 等[14]的研究結(jié)果相似。值得注意的是超聲心動(dòng)圖測(cè)量的反映右心室功能的FAC（%）和TAPSE 在Cox 回歸分析中并無(wú)顯著性預(yù)測(cè)價(jià)值（P均>0.05），臨床惡化組和無(wú)臨床惡化組兩個(gè)值的差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示，盡管肺動(dòng)脈高壓屬于右心系統(tǒng)疾病，但反映右心室功能的超聲心動(dòng)圖參數(shù)FAC（%）和TAPSE 對(duì)于肺動(dòng)脈高壓預(yù)后評(píng)估的敏感度卻低于左心CIEcho和LVEDd/RVOTprox 兩個(gè)指標(biāo)。

左心CIEcho和LVEDd/RVOT-prox 與公認(rèn)的反映肺動(dòng)脈高壓心功能的臨床指標(biāo)[15]具有一定的相關(guān)性。本研究通過Pearson 相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)CIEcho和LVEDd/RVOT-prox 與NT-pro BNP、6MWD 均相關(guān)，說(shuō)明這兩個(gè)超聲心動(dòng)圖指標(biāo)與經(jīng)過驗(yàn)證的臨床指標(biāo)一致性良好。左心室CIEcho與有創(chuàng)的右心導(dǎo)管測(cè)量結(jié)果CIRHC呈強(qiáng)相關(guān)，也表明超聲心動(dòng)圖測(cè)量的左心室CIEcho準(zhǔn)確性可靠。

本研究也存在一定的局限性。研究為單中心研究，樣本量相對(duì)較少。肺動(dòng)脈高壓病因相對(duì)集中，并未涉及肺動(dòng)脈高壓的所有病因分類。隨訪時(shí)間較短，對(duì)于兩個(gè)超聲心動(dòng)圖指標(biāo)對(duì)肺動(dòng)脈高壓遠(yuǎn)期臨床惡化預(yù)測(cè)價(jià)值無(wú)法明確。另外本研究屬于回顧性研究，右心導(dǎo)管檢查與超聲心動(dòng)圖檢查時(shí)間不一致，影響兩個(gè)檢查測(cè)量指標(biāo)一致性的對(duì)比結(jié)果。希望在未來(lái)的研究中彌補(bǔ)上述不足。

綜上所述，對(duì)于中重度肺動(dòng)脈高壓患者，將超聲心動(dòng)圖測(cè)量的左心室CIEcho<2.710 L/（min·m2）和LVEDd/RVOT-prox<1.064 作為不良預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)具有可靠性。相比右心功能相關(guān)指標(biāo)，反映左心室功能的CIEcho以及LVEDd/RVOT-prox 對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者病情判斷及治療效果評(píng)估更具有敏感性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突