何源，祝緒，周艷麗，谷佳佳，史倞，高蓉蓉，鄒花一陽，李新立，周芳

慢性心力衰竭是心血管疾病的最終戰(zhàn)場，其中射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）約占50%，是慢性心力衰竭的主要類型[1-2]。HFrEF 患者的預后亟待進一步改善。多項研究表明，慢性心力衰竭引起的肺血管阻力（PVR）升高是患者預后不良的重要因素[3-5]。然而，獲得PVR 的常規(guī)方法是通過右心導管檢查進行有創(chuàng)測量，存在檢查手段較復雜以及不能簡便、動態(tài)評估等局限，而目前通過HFrEF 患者臨床特征預測高PVR 的研究尚少。本研究旨在基于HFrEF 患者的右心導管檢查結果，分析高PVR 的HFrEF 患者的臨床特點、患病率和危險因素。

1 資料與方法

研究對象：連續(xù)回顧性篩選2017 年1 月至2019 年12 月在我中心成功行右心導管檢查的慢性心力衰竭患者229 例，排除射血分數正常和中間值的心力衰竭患者共65 例，最終納入HFrEF 患者164例。HFrEF 的診斷遵循《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[6]。根據右心導管檢查中測得的PVR，將PVR≥5.0 Wood單位（WU）定義為PVR顯著升高。

數據收集：收集患者的臨床基線特征及右心導管檢查資料。臨床基線特征包括：（1）患者人口學特點、合并癥情況、NYHA 心功能分級、用藥情況、實驗室外周血化驗和經胸超聲心動圖檢查結果；（2）右心導管檢查結果：包括右心房壓、右心室壓、肺動脈收縮壓、肺動脈舒張壓、肺動脈平均壓、肺動脈楔壓，并計算出跨肺壓梯度、舒張壓梯度，通過Fick 法計算PVR[7]。

右心導管檢查及圍術期治療：患者取仰臥位，在局部麻醉下接受右心導管檢查，使用六腔Swan-Ganz 漂浮導管（Edwards 774HF75，美國）連接連續(xù)血流動力學監(jiān)測系統(tǒng)（Edwards Viglance Ⅱ，美國）和多功能監(jiān)護儀（Philips MP50，荷蘭）依次測定上腔靜脈血氧、右心房壓、右心室壓、肺動脈壓力和血氧飽和度和心輸出量。圍術期持續(xù)進行心電監(jiān)測和肱動脈血壓監(jiān)測，藥物治療均根據目前更新的心力衰竭指南結合患者具體臨床情況決定。

統(tǒng)計學方法：采用SPSS 24.0 和R 3.6.2 軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料根據分布特征采用均數±標準差或中位數（P25，P75）表示，兩組間比較采用非配對t檢驗或Mann-Whitney U 檢驗。計數資料采用百分比表示，兩組間比較采用χ2檢驗。通過Lasso 回歸進行數據降維與特征選擇，對變量進行初步篩選[8-9]。初步篩選出的變量進一步納入多因素Logistic 逐步回歸模型分析危險因素。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

患者的基本情況：164 例患者的平均年齡為（53.8±14.8）歲，男性占78.7%；其中擴張型心肌病102 例（62.2%），缺血性心肌病14 例（8.5%），瓣膜性心臟病24 例（14.6%），高血壓性心臟病16例（9.8%），其他病因8 例（4.9%）。右心導管檢查顯示，PVR 顯著升高（≥5.0 WU）的患者共107 例（65.2%）。在PVR 顯著升高的患者中，平均PVR 為（10.74±6.10）WU，顯著高于PVR<5.0 WU 的患者[（3.37±0.89）WU，P<0.01]。

PVR≥5.0WU和PVR<5.0WU的患者臨床基線特征比較（表1）：與PVR<5.0 WU 的患者相比，PVR ≥5.0 WU 的患者中心房顫動、冠心病、NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級、服用地高辛藥物的患者比例均較高，而高血壓合并比例較低（P均<0.05）。實驗室檢查顯示，與PVR<5.0 WU 的患者相比，PVR ≥5.0 WU 的患者血清總膽紅素、尿酸、D-二聚體、高敏心肌肌鈣蛋白T、N 末端B 型利鈉肽原水平均明顯升高，而血鉀、血鈉水平明顯降低（P均<0.05）。超聲心動圖檢查顯示，與PVR<5.0 WU 的患者相比，PVR ≥5.0 WU 的患者左心房、左心室、右心房、右心室內徑明顯增大，中度及以上二尖瓣反流、中度以上三尖瓣反流比例較高，左心室射血分數較低（P均<0.05）。

表1 PVR ≥5.0 WU 和PVR ＜5.0 WU 的患者臨床基線特征比較

PVR ≥5.0 WU 和PVR<5.0 WU 的患者右心導管檢查結果比較（表2）：與PVR<5.0 WU 的患者相比，PVR ≥5.0 WU 的患者外周動脈收縮壓、平均動脈壓、心輸出量、每搏輸出量、心臟指數明顯降低（P均<0.05），而右心房壓、右心室壓、肺動脈壓、肺動脈楔壓、跨肺壓梯度、舒張壓梯度、肺小動脈阻力均升高（P均<0.01）。

表2 PVR ≥5.0 WU 和PVR ＜5.0 WU 的患者右心導管檢查結果比較

HFrEF 患者PVR 顯著升高危險因素的多因素分析結果：將研究對象臨床基線資料和右心導管檢查資料中所有變量納入Lasso 回歸，通過交叉驗證法選擇最優(yōu)λ 值，篩選得到10 個候選變量，包括收縮壓、合并高血壓、合并冠心病、血鉀、三尖瓣反流、左心房內徑、右心房內徑、右心室內徑、左心室射血分數、未使用β 受體阻滯劑。進一步的多因素Logistic 逐步回歸分析結果顯示，收縮壓下降（OR=1.04，95%CI：1.02～1.06，P<0.001）、血鉀降低（OR=2.55，95% CI：1.02～6.36，P=0.044）、左心室射血分數降低（OR=1.16，95% CI：1.06～1.27，P<0.001）、左心房內徑增大（OR=1.09，95% CI：1.02～1.16，P=0.010）、合并冠心病（OR=4.97，95%CI：1.39～18.02，P=0.014）、未使用β 受體阻滯劑（OR=6.80，95% CI：1.83～25.22，P=0.004）是HFrEF患者PVR 顯著升高的臨床危險因素。

3 討論

HFrEF 患者由于左心充盈壓升高，肺靜脈回流受阻而壓力升高，繼發(fā)肺動脈壓力升高，出現(xiàn)左心相關肺動脈高壓（PH-LHD），而長期肺動脈壓力升高可導致肺血管病理性重構，PH-LHD 從單純性毛細血管后性肺動脈高壓（Ipc-PH）進展為混合性毛細血管后性肺動脈高壓（Cpc-PH）[7,10]，肺動脈高壓進入難以逆轉階段，而PVR 顯著升高是肺血管重構的最重要的血流動力學標志[11-12]。茍春麗等[13]報道，中國HFrEF 患者中PH-LHD 的發(fā)生率達77.2%；另有研究報道，PH-LHD 患者中Cpc-PH 患者占比達40%[3]。PVR 升高會惡化HFrEF 患者的預后：Miller等[3]報道，Cpc-PH 增加HFrEF 患者死亡率，且PVR>3.5 WU 是HFrEF 患者死亡風險的最強預測因素；Fabregat-Andrés 等[14]通過心臟MRI 估測心力衰竭患者PVR 的研究顯示，PVR ≥5.2 WU 可獨立預測心力衰竭患者的再住院或全因死亡風險。因此，本研究將PVR ≥5.0 WU 定義為PVR 顯著升高。

另一方面，目前尚無可改善預后HFrEF 相關PH-LHD 的有效治療藥物或手段，其重要原因之一就是常見的無創(chuàng)評估不能有效識別不同病理階段的PH-LHD[15]。有學者認為，對于PVR 不高的Ipc-PH患者，減輕容量負荷、修復瓣膜反流等降低左心房充盈壓的治療可改善PH-LHD，而對于PVR 顯著升高的患者，在前者基礎上增加肺血管擴張藥物，或盡早接受左心輔助裝置和心臟移植，更有助于改善預后[16]。

因此，本研究意義在于，通過識別臨床危險因素來預測HFrEF 患者的PVR 狀態(tài)，幫助評估患者的預后；為HFrEF 患者PH-LHD 的血流動力學特點提供簡便的預測參考，為治療決策的制定提供信息。

本研究表明，收縮壓下降、血鉀降低、左心室射血分數降低、左心房內徑增大、合并冠心病、未使用β 受體阻滯劑是HFrEF 患者PVR 顯著升高的臨床危險因素。

外周動脈收縮壓低不僅是HFrEF 患者不良預后的危險因素，也是肺動脈高壓患者不良預后的危險因素[17-18]。動脈收縮壓下降不僅與HFrEF 患者左心收縮力降低有關，PVR 升高造成右心后負荷增加導致左心室回心血量降低也是動脈收縮壓下降的重要原因。血鉀降低可導致HFrEF 患者腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，引起體液潴留和外周血管收縮，繼而左心充盈壓增加，加速PH-LHD 發(fā)展和肺血管病理性重構。

超聲心動圖是目前評估心功能的最常用的無創(chuàng)手段，目前我國心力衰竭住院患者采用超聲心動圖評估左心室射血分數的比例達到93.7%[19]。PH-LHD與左心充盈壓升高關系密切[16]，可通過組織多普勒中二尖瓣環(huán)e’速度、E/e’等得到較好的反映[20-21]。Benfari 等[22]報道，HFrEF 患者左心室射血分數平均值隨E/e’升高而下降，可能是因為左心室射血分數較低的患者心肌順應性更低，左心室充盈壓更高，從而促進肺血管重構和PVR 升高。HFrEF 患者左心房內徑增大，提示左心房充盈壓升高，這是引起PH-LHD 及肺血管重構的核心環(huán)節(jié)[16]，本研究結論與之類似。另外，李俊等[23]也報道，超聲心動圖測量的左心房內徑增大是PH-LHD 的預測因素。

China-HF 研究表明，冠心病是近10 年我國心力衰竭患者最常見的病因和伴隨疾病之一[24]。本研究提示，合并冠心病也是HFrEF 患者PVR 顯著升高的危險因素。Mohammed 等[25]報道，≥1 條冠狀動脈50%以上狹窄的冠心病患者微血管密度更低且心肌纖維化更重，室壁僵硬程度增加，可導致左心室充盈壓升高，加速肺血管重構。

β 受體阻滯劑可明確改善HFrEF 患者的預后。有研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)應用β 受體阻滯劑可以改善HFrEF 患者的心室順應性、降低左心室舒張末期充盈壓[26]，這有利于改善PH-LHD 過程中肺血管病理性重構。另一方面，阻斷交感神經系統(tǒng)過度激活不僅是治療HFrEF 的關鍵，對PH-LHD 也具有治療前景。研究證實，肺動脈高壓患者存在血兒茶酚胺濃度升高、心率變異性減低等交感神經系統(tǒng)過度激活的表現(xiàn)，且與病情惡化相關[27]。動物實驗表明，β 受體阻滯劑（阿羅洛爾、卡維地洛）可緩解肺動脈高壓過程中肺血管重構和右心室肥厚[28-29]。2019 年發(fā)表的PADN-5 研究提示，肺動脈去神經治療可顯著降低Cpc-PH 患者的肺動脈壓力和PVR，并改善心功能[30]，表明阻斷交感神經系統(tǒng)對于PH-LHD 患者的肺血管重構具有治療價值。盡管目前尚無β 受體阻滯劑治療PH-LHD 的明確臨床研究證據，但本研究結果提示，HFrEF 患者早期、持續(xù)應用β 受體阻滯劑可能有利于延緩HFrEF 患者的肺血管重構和PH-LHD 進展，這尚待進一步研究證實。

本研究存在一定的局限性：（1）其為單中心、回顧性研究，連續(xù)篩選的HFrEF 行右心導管檢查患者隊列；（2）受限于本中心收治的HFrEF 患者特點，總體心功能較差、肺動脈壓力和PVR 偏高。因此，本研究結論尚待大樣本、多中心隨機對照研究來進一步驗證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突