巫雪飛，宋靜，趙亞男，王婷，李巧，羅敏，趙連山，劉小慧

心力衰竭（心衰）是當(dāng)今最重要的心血管疾病之一[1-2]。心衰患者常伴有腎功能不全，與不良預(yù)后相關(guān)[3-4]。目前臨床常用的腎功能指標(biāo)血肌酐及估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）評(píng)價(jià)早期腎損傷不夠敏感。研究顯示，蛋白尿，尤其是微量白蛋白尿（MAU）可作為評(píng)價(jià)早期腎損傷的指標(biāo)，與心血管疾病危險(xiǎn)因素[5]及心功能變化[6]相關(guān)，也是心衰不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因素[7-11]。評(píng)價(jià)MAU 的金標(biāo)準(zhǔn)是24 h 尿白蛋白排泄率（UAER），但臨床檢測(cè)不方便。目前主要采用隨機(jī)尿或晨尿檢測(cè)尿白蛋白肌酐比值（ACR）或尿白蛋白水平（UAC）來(lái)評(píng)價(jià)MAU，而且后者檢測(cè)更方便，費(fèi)用更低。然而，目前關(guān)于UAC 用于心衰患者預(yù)后評(píng)價(jià)的研究很少。此外，糖尿病是導(dǎo)致MAU 的重要病因，目前研究均納入了合并糖尿病的心衰患者，鮮有在非糖尿病的心衰患者中的相關(guān)研究報(bào)道。本研究入選射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF）住院患者，排除有糖尿病病史或符合美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）/歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）的最新糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]的患者，旨在評(píng)價(jià)UAC 升高對(duì)于不合并糖尿病的HFrEF 患者的預(yù)后評(píng)價(jià)價(jià)值，同時(shí)結(jié)合eGFR 水平，探索UAC 升高的預(yù)測(cè)價(jià)值是否受腎功能水平影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

入選2013 年1 月至2017 年12 月間于北京水利醫(yī)院內(nèi)科住院且存活出院的HFrEF 患者364 例（首次入院時(shí)年齡≥18 歲）。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院時(shí)具有典型心衰癥狀或體征，NYHA 心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；（2）超聲心動(dòng)圖檢查左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）<40%；（3）入院后次日晨起留取首次中段尿檢測(cè)UAC；（4）存活出院。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有糖尿病史或目前應(yīng)用降糖藥物，或入院后次日空腹血糖≥7.0 mmol/L 或糖化血紅蛋白≥6.5%[12]；（2）未檢測(cè)UAC；（3）院內(nèi)死亡；（4）出院后失訪。最終212 例患者納入分析。

1.2 研究方法

收集患者首次住院期間的基線資料，出院后通過(guò)門(mén)診或電話(huà)隨訪至2020 年12 月，以全因死亡為主要研究終點(diǎn)。以UAC ≥30 mg/L 定義為UAC 升高。根據(jù)UAC 水平將患者分為UAC 升高組（n=69）和UAC 正常組（n=143），比較兩組患者出院后全因死亡率的差異，評(píng)價(jià)UAC 升高對(duì)患者出院后全因死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值。此外，采用我國(guó)改良簡(jiǎn)化的MDRD公式計(jì)算eGFR[13]，評(píng)價(jià)UAC 升高的預(yù)測(cè)價(jià)值在eGFR<90 ml/（min·1.73 m2）患者（n=87）和eGFR ≥90 ml/（min·1.73 m2）患者（n=125）中的差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布以中位數(shù)（P25，P75）表示，計(jì)量資料組間差異性比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間差異性比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。全因死亡影響因素判定采用多因素Cox 回歸分析方法。采用Kaplan-Meier 生存曲線法比較不同分組患者生存率差異，組間比較采用log-rank 檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 212 例HFrEF 患者的基線特征

研究對(duì)象中UAC 升高（UAC ≥30 mg/L）患者69 例（32.5%），其中，MAU（UAC 30～300 mg/L）患者62 例（29.2%），顯性蛋白尿（UAC ≥300 mg/L）患者7 例（3.3%）。

與UAC 正常組比較，UAC 升高組女性比例更高，血白蛋白水平、血鈉水平及eGFR 更低（P均<0.05）。兩組患者在年齡、體重指數(shù)、入院時(shí)NYHA 心功能分級(jí)、收縮壓、心率、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）、N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）水平及出院時(shí)口服抗心衰藥物比例方面，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05），見(jiàn)表1。

表1 212 例射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者的基線特征（）

表1 212 例射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者的基線特征（）

注：UAC：尿白蛋白水平；eGFR：估算腎小球?yàn)V過(guò)率；NT-proBNP：N 末端B 型利鈉肽原；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。1 mmHg=0.133 kPa。*：以中位數(shù)（P25，P75）表示

2.2 隨訪結(jié)果

212 例患者出院后中位隨訪時(shí)間為28（10，54）個(gè)月，共有66 例全因死亡，全因死亡率為31.1%。UAC 升高組患者的全因死亡率高于UAC 正常組患者（42.0% vs.25.9%，P=0.017）。

Kaplan-Meier 生存分析（圖1）結(jié)果顯示，UAC升高組患者出院后生存率低于UAC 正常組患者（P=0.028）。

圖1 Kaplan-Meier 生存曲線分析

2.3 HFrEF 患者出院后全因死亡影響因素分析（表2）

表2 射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者出院后全因死亡的影響因素分析

單因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示，與HFrEF 患者出院后全因死亡相關(guān)的因素包括入院時(shí)NYHA 心功能分級(jí)、收縮壓、LVEDd、血白蛋白、NT-proBNP、UAC ≥30 mg/L 及出院時(shí)口服ACEI 或ARB（P均<0.05）。

多因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示，除入院時(shí)NYHA 心功能分級(jí)、收縮壓、LVEDd 及出院時(shí)口服ACEI 或ARB 之外，UAC ≥30 mg/L 也是HFrEF患者出院后全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=2.424，95%CI：1.455～4.039，P=0.001）。

2.4 不同eGFR 患者中，Kaplan-Meier 生存分析和多變量Cox 回歸分析

212例患者的平均eGFR為（98.2±25.8）ml/（min·1.73m2），其中eGFR≥90ml/（min·1.73m2）及<90ml/（min·1.73m2）的患者分別為125例和87例，前者全因死亡率低于后者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（26.4% vs.37.9%，P=0.074）。

對(duì)于eGFR≥90ml/（min·1.73m2）的患者，Kaplan-Meier生存分析（圖2A）結(jié)果顯示，UAC升高患者（n=33）出院后生存率低于UAC正?；颊撸╪=92）（P=0.032）。多變量Cox回歸分析結(jié)果顯示，在校正其他臨床變量后，UAC升高仍是患者出院后全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（校正HR=2.757，95%CI：1.339～5.675，P=0.006）。對(duì)于eGFR<90ml/（min·1.73m2）患者，Kaplan-Meier生存分析（圖2B）結(jié)果顯示，UAC升高患者（n=36）與UAC正?；颊撸╪=51）的生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.504）。

圖2 不同eGFR 患者中UAC 正?；颊吲cUAC 升高患者的Kaplan-Meier 生存曲線分析

3 討論

本研究的主要發(fā)現(xiàn)是在不合并糖尿病的HFrEF住院患者中證實(shí)了UAC 升高（≥30 mg/L）是患者出院后全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且這種預(yù)測(cè)價(jià)值可能與腎功能有關(guān)。

既往研究顯示，作為評(píng)價(jià)早期腎損傷的指標(biāo)，MAU 與心衰患者的不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)[7-11]。目前臨床主要采用ACR 和UAC 來(lái)評(píng)價(jià)MAU。雖然國(guó)外研究ACR 應(yīng)用更多，但UAC 檢測(cè)費(fèi)用較ACR 低，影響因素相對(duì)較少，臨床使用可能更方便。因此，本研究采用UAC 升高來(lái)評(píng)價(jià)MAU。

糖尿病是心衰的重要合并癥，是導(dǎo)致MAU 的重要病因，是否合并糖尿病對(duì)于MAU 的預(yù)后評(píng)價(jià)價(jià)值可能產(chǎn)生影響。既往相關(guān)研究包含了合并糖尿病的心衰患者，盡管亞組分析顯示，無(wú)論是否合并糖尿病，UAC 升高均是心衰患者出院后全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。但為了更好地排除糖尿病對(duì)UAC升高預(yù)后評(píng)價(jià)價(jià)值的影響，本研究只入選了非糖尿病患者，不僅排除既往有糖尿病病史的患者，而且排除目前可能新診斷糖尿?。ˋDA/EASD 2019 診斷標(biāo)準(zhǔn)）的患者。因此，本研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了UAC 升高對(duì)心衰患者預(yù)后評(píng)價(jià)價(jià)值不受糖尿病影響，是對(duì)既往相關(guān)研究的有力補(bǔ)充。

MAU 的產(chǎn)生可能涉及多種機(jī)制，大致可以分為腎性和腎外性。UAC 的預(yù)后評(píng)價(jià)價(jià)值是否受腎功能影響，目前研究較少。既往研究亞組分析顯示，UAC 升高對(duì)心衰預(yù)后評(píng)價(jià)價(jià)值主要在eGFR ≥60 ml/（min·1.73 m2）的患者中[11]。而我們的亞組分析結(jié)果顯示，UAC 升高對(duì)HFrEF 預(yù)后評(píng)價(jià)價(jià)值只在eGFR ≥90 ml/（min·1.73 m2）的患者中存在。這提示在腎功能損傷早期，UAC 升高即與心衰不良預(yù)后相關(guān)，表明UAC 升高可能比eGFR 降低對(duì)心衰預(yù)后的評(píng)價(jià)更敏感。此外，有研究顯示[14]，在腎功能損傷早期，UAC 升高（尤其MAU）的機(jī)制可能與血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，而既往研究已經(jīng)證實(shí)，內(nèi)皮功能障礙與心衰患者不良預(yù)后相關(guān)[15]。因此，在腎功能損傷早期階段，可能主要通過(guò)血管內(nèi)皮功能障礙等腎外機(jī)制引起UAC 升高，導(dǎo)致心衰不良預(yù)后；而在腎功能損傷嚴(yán)重階段，可能主要通過(guò)腎性機(jī)制引起UAC 升高，此時(shí)，腎功能損傷本身（如eGFR 降低等）對(duì)心衰預(yù)后的評(píng)價(jià)價(jià)值已經(jīng)超過(guò)了UAC 升高的評(píng)價(jià)價(jià)值，因此，在eGFR<90 ml/（min·1.73 m2）的患者中，UAC 升高不再是心衰預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。上述研究結(jié)果表明，在腎功能損傷早期階段應(yīng)重視UAC 升高對(duì)心衰預(yù)后的評(píng)價(jià)價(jià)值，及時(shí)篩查，及時(shí)治療，可能有助于改善心衰患者預(yù)后。

本研究的不足之處包括：（1）本研究為單中心研究，研究對(duì)象可能存在選擇偏移；（2）本研究只入選了HFrEF 患者，無(wú)法評(píng)價(jià)不同類(lèi)型心衰中UAC 升高對(duì)預(yù)后的評(píng)價(jià)價(jià)值；（3）本研究為回顧性分析，存在無(wú)法避免的混雜因素。（4）本研究只檢測(cè)了入院時(shí)UAC，無(wú)法評(píng)價(jià)治療后UAC 變化對(duì)心衰預(yù)后的評(píng)價(jià)價(jià)值。因此，需要進(jìn)一步開(kāi)展多中心、前瞻性研究，深入評(píng)價(jià)UAC 升高的臨床意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突