陳文黎，張麗霞，2，魏宇嬌，倘孟瑩，陳爽

濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wet age-related macular degeneration，wAMD）又稱濕性老年性黃斑變性，好發(fā)于60 歲以上的老人，是黃斑部位的一種衰老性改變[1-2]。隨著深度老齡化發(fā)展，我國wAMD 的發(fā)病率呈快速上升的趨勢[3-4]。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前已知的最主要的致病因子[5]。因此，臨床上常用的治療措施是抗VEGF 藥物玻璃體腔內(nèi)注射[6]。作為侵入式治療，抗VEGF 療法仍舊不可避免出現(xiàn)高眼壓、結(jié)膜充血、活動性滲出性病變等副作用，對患者整體生存質(zhì)量產(chǎn)生影響[7]。

近年來，中西醫(yī)結(jié)合治療wAMD 的方案在臨床中被越來越廣泛的運用，尤其是一些中成藥的使用，取得了良好的臨床效果[8]。然而，基于文獻(xiàn)檢索尚未有不同中成藥之間療效對比的網(wǎng)狀Meta 分析。作為一種方法學(xué)上的延伸，網(wǎng)狀Meta 分析可以對不同干預(yù)措施進(jìn)行間接比較，進(jìn)而依據(jù)概率得出最佳循證學(xué)依據(jù)。因此，本研究將采用網(wǎng)狀Meta 分析的方法，比較不同中成藥對于治療wAMD 的結(jié)局指標(biāo)，并進(jìn)行科學(xué)評估，以期為臨床決策提供更多的參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照（randomized controlled trial，RCT）研究，中、英文語種不限。研究對象為明確診斷為wAMD 的患者。具體干預(yù)措施為對照組采用雷珠單抗進(jìn)行玻璃體腔內(nèi)單一注射，療程至少為3 個月，單次具體劑量不限；治療組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合中成藥口服治療，所服用的中成藥有明確產(chǎn)品批號（包括有確切療效和固定劑型的院內(nèi)制劑）。依據(jù)中國老年性黃斑變性臨床指南意見[9]，主要結(jié)局指標(biāo)是最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA），其余指標(biāo)包括黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度（central retinal thickness，CRT）、血清VEGF、視網(wǎng)膜滲漏面積、脈絡(luò)膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）、視網(wǎng)膜出血面積等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：自擬方而非中成藥、數(shù)據(jù)不完整或有明顯的錯誤、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、療程不足3 個月、動物實驗、綜述類等。

1.2 檢索策略

計算機(jī)檢索CNKI、萬方、維普、CBM、PubMed、Cochrane Library、web of science 七大數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2020 年10 月。中文數(shù)據(jù)庫的檢索詞包括“中成藥”“中西醫(yī)”“片”“丸”“散”“顆?！薄袄字閱慰埂薄包S斑變性”等，英文數(shù)據(jù)庫相關(guān)檢索詞包括“Chinese patent medicine”“Traditional Chinese Medicine”“pills”“capsule”“tablets”“ranibizumab”“Lucentis”“wet age-related macular degeneration”“neovascular age-related macular degeneration”“age-related macular degeneration”“wAMD”“AMD”等。

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

由2 位研究者按照既定的檢索策略進(jìn)行初次文獻(xiàn)篩選，對文章進(jìn)行大致判斷，下載符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)全文，隨后進(jìn)行交叉核對，納入最終所需研究文獻(xiàn)。制定統(tǒng)一的基本信息提取內(nèi)容，如果雙方遇有分歧，則請第3 位研究者協(xié)商解決，最后將結(jié)果制成Excel 表格進(jìn)行匯總。

1.4 偏倚風(fēng)險評估

由2 位研究者對所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，如果雙方產(chǎn)生分歧則由第3 位研究者參與協(xié)商解決。基于Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4 軟件進(jìn)行評價。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

二分類變量采用比值比（odds ratio，OR），連續(xù)性變量采用均數(shù)差（mean difference，MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD），均以95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）來表示。異致性檢驗可以通過I2與P 值定量判斷，對于明顯有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性的研究內(nèi)容，則進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析，明確異質(zhì)性的來源。

采用Stata 16.0 進(jìn)行頻率學(xué)網(wǎng)狀Meta 分析。使用network、mvmeta 程序包命令進(jìn)行數(shù)據(jù)的處理、網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖繪制及累積排名曲線下的面積（surface under cumulative ranking area，SUCRA）排序，并計算SUCRA 面積。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選結(jié)果

初篩共獲得37 篇相關(guān)文獻(xiàn)（35 篇中文和2 篇英文），去重并閱讀全文剔除不符合要求的文獻(xiàn)，最終共納入8 篇研究文獻(xiàn)（圖1）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的基本特征

共納入8 項研究[10-17]，總樣本量為772 例，其中治療組387 例，對照組385 例，均為雙臂研究且有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。共納入4 種不同的中成藥，分別是明目消朦片（廣東省中醫(yī)院制藥廠，10070001）、復(fù)方血栓通膠囊（廣東眾生藥業(yè)股份有限公司，Z20030017）、和血明目片（西安碑林藥業(yè)股份有限公司，Z20025067）及散血明目片（湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，961124）（表1）。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評估

隨機(jī)分組方面，其中4篇[10-11，14，16]僅提及隨機(jī)字樣，未明確提供隨機(jī)方法，1 篇[12]采用簡單隨機(jī)分組，2 篇[13，15]采用隨機(jī)數(shù)字表法。1篇[16]提及了盲法，3 篇[12，15-16]在治療過程或療程結(jié)束后進(jìn)行了相關(guān)隨訪。由于納入文獻(xiàn)的質(zhì)量相對較低，因此對是否有其他偏倚不清楚，具體風(fēng)險評估由圖所示（圖2）。

圖2 納入研究的風(fēng)險偏倚評估各部分所占比例

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 BCVA 有7 篇文章[10-15，17]提到了BCVA，其中3 篇[11-12，14]采用的是LogMAR 視力結(jié)果進(jìn)行記錄，3篇[10，13，17]采用的是國際標(biāo)準(zhǔn)視力表進(jìn)行觀測，1 篇[15]是ETDRS 視力表檢測。由于僅有1 項研究[15]采用ETDRS 視力表進(jìn)行檢測，故對其結(jié)果進(jìn)行單獨分析，得出[MD=7.10，95%CI（1.55，12.65）]且P=0.01 有統(tǒng)計學(xué)意義；LogMAR 視力結(jié)果和ETDRS 視力表檢測Meta 分析結(jié)果如圖所示（圖3、4）。綜上所知，雖然不同的作者采用的檢測視力方法不一樣，但是與單純使用雷珠單抗組的患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖3 LogMAR 視力表檢測結(jié)果的Meta 分析

2.4.2 CRT（1）證據(jù)網(wǎng)絡(luò)：8 項研究[10-17]均測定了不同干預(yù)措施下的CRT，形成4 個直接比較，未見閉合環(huán)（圖5）。（2）傳統(tǒng)Meta 分析顯示：與單純使用雷珠單抗玻璃體腔內(nèi)注射相比，聯(lián)合組降低CRT，改善水腫狀有更好的臨床效果，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。（3）網(wǎng)狀Meta 分析顯示：對納入的8 項研究進(jìn)行網(wǎng)狀Meta 分析，共產(chǎn)生10 個兩兩比較。由證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖可知，8 個研究結(jié)果之間呈放射狀，未形成閉環(huán)，故無需進(jìn)行環(huán)不一致性檢測。結(jié)合MD 及95%CI 可知，不同聯(lián)合用藥措施結(jié)果不存在統(tǒng)計學(xué)意義。在減少CRT、降低水腫方面，雷珠單抗聯(lián)合和血明目片[MD=-23.60，95%CI（-35.60，-11.60）]、聯(lián)合復(fù)方血栓通膠囊[MD=-23.89，95%CI（-45.71，-2.07）]、聯(lián)合明目消朦片[MD=-16.11，95%CI（-30.24，-1.98）]、聯(lián)合散血明目片[MD=-17.43，95%CI（-39.97，5.11）]，均比單純使用雷珠單抗療效更佳（表3）。（4）網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果排序：對不同聯(lián)合干預(yù)措施進(jìn)行SUCRA 概率排序分析可知，聯(lián)合和血明目片的方案成為最佳干預(yù)措施的可能性最大（圖6）。

表2 黃斑中心凹厚度的傳統(tǒng)Meta 分析

表3 黃斑中心凹厚度的網(wǎng)狀Meta 分析[MD（95%CI）]

圖4 國際標(biāo)準(zhǔn)視力檢測結(jié)果的Meta 分析

圖5 黃斑中心凹厚度的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

圖6 黃斑中心凹厚度SUCRA 概率曲線排序。6A 聯(lián)合和血明目片；6B 聯(lián)合復(fù)方血栓通膠囊；6C 聯(lián)合散血明目片；6D 聯(lián)合明目消朦片；6E 單純雷珠單抗

2.4.3 視網(wǎng)膜眼底情況傳統(tǒng)Meta 分析（1）脈絡(luò)膜新生血管相關(guān)指標(biāo)結(jié)果分析：共有2 篇研究文獻(xiàn)[11-12]對治療前后CNV 面積結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了統(tǒng)計，傳統(tǒng)Meta 分析結(jié)果提示所納入研究結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義（圖7）。（2）視網(wǎng)膜滲漏面積相關(guān)指標(biāo)結(jié)果分析：共有2 篇研究文獻(xiàn)[14-15]對治療前后視網(wǎng)膜滲漏面積結(jié)局指標(biāo)，傳統(tǒng)Meta 分析結(jié)果提示所納入研究結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義（圖8）。（3）視網(wǎng)膜出血情況相關(guān)指標(biāo)結(jié)果分析：共有2 篇文章[14-15]報道了視網(wǎng)膜出血的改善情況，其中1 篇[14]在提取數(shù)據(jù)時發(fā)現(xiàn)存在明顯錯誤，故不予納入考慮。對另1 篇研究[15]分析得[MD=-0.17，95%CI（-0.29，-0.05）]且P=0.004，與單純使用雷珠單抗組比較有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖7 CNV 面積的Meta 分析

圖8 視網(wǎng)膜滲漏面積的Meta 分析

2.4.4 血清VEGF 水平（1）證據(jù)網(wǎng)絡(luò)：共有3 項[10-12]研究報告了治療前后患者血清VEGF 表達(dá)情況的變化（圖9）。（2）傳統(tǒng)Meta 分析顯示：與單純雷珠單抗玻璃體腔內(nèi)注射相比，聯(lián)合治療有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義，提示聯(lián)合用藥有更好的臨床效果（表4）。（3）網(wǎng)狀Meta 分析顯示：對納入的3 項研究進(jìn)行網(wǎng)狀Meta 分析，共產(chǎn)生3 個兩兩比較，未形成閉環(huán)，故無需進(jìn)行環(huán)不一致性檢測。結(jié)合MD 及95%CI可知，不同聯(lián)合用藥措施結(jié)果不存在統(tǒng)計學(xué)意義。在降低血清VEGF 含量方面，雷珠單抗聯(lián)合復(fù)方血栓通膠囊[MD=-22.46，95%CI（-29.62，-15.30）]及雷珠單抗聯(lián)合明目消朦片[MD=-18.38，95%CI（-23.04，-13.72）]比單純使用雷珠單抗療效更佳（表5）。（4）網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果排序：對不同聯(lián)合干預(yù)措施進(jìn)行SUCRA 概率排序分析可知，聯(lián)合復(fù)方血栓通膠囊的聯(lián)合方案成為最佳干預(yù)措施的可能性最大（圖10）。

圖9 血清VEGF 的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

圖10 血清VEGF 含量的SUCRA 概率曲線排序。10A 聯(lián)合復(fù)方血栓通膠囊；10B 聯(lián)合明目消朦片；10C 單純雷珠單抗

表4 血清VEGF 的傳統(tǒng)Meta 分析

表5 血清VEGF 網(wǎng)狀Meta 分析[MD（95%CI）]

2.5 安全性報告

共有3 篇文章[10，15-16]進(jìn)行了安全性相關(guān)的報告。分別為輕度的胃腸道反應(yīng)、高眼液、結(jié)膜出血及CRT 的增長情況。極少數(shù)患者雖然有輕度胃腸道反應(yīng)，但是經(jīng)過休息后可自行消失；wAMD 為難治性疾病，出現(xiàn)病情反復(fù)在所難免，在1 項提及復(fù)發(fā)率的報告中，聯(lián)合中成藥治療的1 組CRT 增長的眼球數(shù)明顯少于單純對照組，且有統(tǒng)計學(xué)意義；另外一項提示在治療過程中會出現(xiàn)高眼壓及結(jié)膜出血癥狀，可能與長期藥物注射及病情發(fā)展有關(guān)?？傮w而言，采用中成藥聯(lián)合干預(yù)的不良反應(yīng)少且患者的耐受度良好。

3 討論

中醫(yī)學(xué)根據(jù)wAMD 的視力下降或視物出現(xiàn)扭曲等臨床表現(xiàn)，將其歸為“視瞻昏渺”“視直如曲”，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)“暴盲”。目前，中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會眼底病學(xué)組推崇的臨床一線治療措施是抗VEGF[9]，并建議根據(jù)患者病情進(jìn)行個體化治療。尤其是現(xiàn)在隨著健康用眼需求的不斷增加，《黃帝內(nèi)經(jīng)》“治未病”思想和中醫(yī)藥的“既病防變”理念的眼科應(yīng)用越來越廣泛[18]。

本研究的局限性：①由于納入的文獻(xiàn)僅涉及4種中成藥，最早一篇研究發(fā)表于2016 年，且直到2019 年才被逐漸在臨床中使用，而中西醫(yī)結(jié)合方法只用于國內(nèi)臨床醫(yī)生，基于上述原因，只納入了8 篇文獻(xiàn)；②納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量整體偏低，僅有2 篇研究文獻(xiàn)采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分配設(shè)計，其余6 篇只提及隨機(jī)字樣，未說明隨機(jī)方法，具體的分配隱藏方案均未說明，故可能存在較大的偏倚風(fēng)險進(jìn)而影響整體研究的準(zhǔn)確性與可靠性；③理想的網(wǎng)狀Meta 分析可形成閉合環(huán)，而本次所納入的文獻(xiàn)均為雙臂研究，缺乏不同中成藥之間的直接對比，減弱了可信度；④納入研究的結(jié)局指標(biāo)極為分散，且同一結(jié)局指標(biāo)采用了不同的評價手段（如BCVA），無法運用網(wǎng)狀Meta 分析進(jìn)行療效間接評估。

基于本研究有限的RCT 文獻(xiàn)，可以認(rèn)為在臨床實踐中聯(lián)合中成藥治療wAMD 比單純使用雷珠單抗可以取得更好的療效與安全性。其中在降低CRT的治療方案中，可以優(yōu)先聯(lián)合和血明目片或復(fù)方血栓通膠囊進(jìn)行綜合治療；在降低血清VEGF 方面，中成藥療效排序依次為聯(lián)合復(fù)方血栓通膠囊＞聯(lián)合明目消朦片＞單純使用雷珠單抗；由于納入文獻(xiàn)偏少，不排除其它聯(lián)合用藥方案也有可能獲得更好的治療效果。對其余結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行傳統(tǒng)Meta 分析可知，在提高BCVA 方面，不同檢測手段均提示聯(lián)合中成藥治療顯著優(yōu)于單純雷珠單抗對照組；在減少CNV 及視網(wǎng)膜滲漏面積等方面，合并效應(yīng)量后發(fā)現(xiàn)無統(tǒng)計學(xué)意義，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，可能與基線水平及結(jié)局指標(biāo)檢測方法有關(guān)。由于納入文獻(xiàn)不足10 篇，故不宜進(jìn)行漏斗圖繪制，無法獲知是否存在偏倚。

綜上所述，對臨床醫(yī)務(wù)人員而言，聯(lián)合治療與單純西醫(yī)治療相比，有更佳的臨床療效，可顯著降低CRT、緩解視網(wǎng)膜微循環(huán)障礙、提高患者視力水平。對今后研究而言，建議嚴(yán)格按照CONSORT 聲明標(biāo)準(zhǔn)[19]和SPIRIT 聲明[20]進(jìn)行頂層設(shè)計，針對不同的給藥方式（口服或玻璃體腔注射），開展前瞻性、多中心、大樣本的隨機(jī)對照研究，堅持長期隨訪以明確遠(yuǎn)期治療效果；同時，進(jìn)行中藥復(fù)方的藥理學(xué)研究，明確不同成分在治療wAMD 時的有效性及活性差異，為臨床決策提供更高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和病理毒理學(xué)研究支持。