郭 怡,朱翠琪,郭 晶,易永余

杭州醫(yī)學(xué)院,浙江310059

機(jī)械通氣是在機(jī)械裝置的幫助下,改善病人通氣和氧合、防止機(jī)體缺氧和二氧化碳蓄積的治療技術(shù)。呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilator-associated pneumonia,VAP)是一種發(fā)生在機(jī)械通氣病人插管后至少48 h后的醫(yī)院感染,發(fā)生率為15%～60%,VAP的發(fā)生使機(jī)械通氣病人的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加8倍[1],是重癥監(jiān)護(hù)病人死亡的重要原因。目前已有多項(xiàng)國內(nèi)外研究探討了改變口腔護(hù)理液對機(jī)械通氣病人預(yù)防VAP的應(yīng)用效果,其中氯己定作為常用的廣譜抗菌藥而受到廣泛重視。盡管已有系統(tǒng)評價(jià)表明氯己定對預(yù)防VAP有積極作用[2-6],但部分研究[2-4]僅對中文或英文文獻(xiàn)進(jìn)行了合并分析,可能存在發(fā)表偏倚,還有系統(tǒng)評價(jià)納入了歷史對照研究[5],可能存在較大選擇偏倚,且多數(shù)研究發(fā)表年份較久[2-6]。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展,近年來一些新的研究相繼發(fā)表。本研究通過系統(tǒng)全面檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫,旨在對現(xiàn)有的氯己定用于機(jī)械通氣病人口腔護(hù)理預(yù)防效果的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行合并分析,以期為氯己定的臨床應(yīng)用提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型:RCT,樣本量大小不限,限定為中、英文文獻(xiàn)。②研究對象:氣管插管或氣管切開接受機(jī)械通氣治療≥48 h的成年病人,不受性別、病情、種族、語種限制。③干預(yù)措施:干預(yù)組應(yīng)用氯己定溶液進(jìn)行口腔護(hù)理,對照組采用生理鹽水或者安慰劑進(jìn)行口腔護(hù)理。④結(jié)局指標(biāo):主要結(jié)局指標(biāo)為VAP的發(fā)生率,次要結(jié)局指標(biāo)為死亡率、細(xì)菌定植(口腔、口咽、氣管)、肺部感染評分、機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間、口腔潰瘍、病人滿意度等。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①無法獲取全文；②數(shù)據(jù)無法獲得或轉(zhuǎn)換；③綜述、單一隊(duì)列、病理報(bào)道等非RCT；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑤干預(yù)措施為氯己定聯(lián)合其他干預(yù)措施或不用于口腔護(hù)理的文獻(xiàn)；⑥嬰幼兒。

1.2 檢索策略

系統(tǒng)檢索PubMed、the Cochrane Library、Scopus、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)等中英文數(shù)據(jù)庫中公開發(fā)表的文獻(xiàn)。檢索時(shí)限從建庫至2020年12月31日。同時(shí),手工檢索會(huì)議論文、學(xué)術(shù)報(bào)道、碩博論文等灰色文獻(xiàn),以及納入研究相關(guān)系統(tǒng)評價(jià)的參考文獻(xiàn)。檢索詞采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式,經(jīng)過反復(fù)查閱文獻(xiàn)、預(yù)檢后確定。英文檢索詞包括“endotracheal intubation”“dichlorobenzene biguanidine hexane”“chlorhexidine”“VAP”“ventilator-associated pneumonia”,中文檢索詞設(shè)定為：“插管法,氣管內(nèi)”“插管術(shù),氣管內(nèi)”“氣管插管”“機(jī)械通氣”“人工氣道”“氯己定”“洗必泰”“雙氯苯雙胍己烷”“肺炎,呼吸機(jī)相關(guān)性”“呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎”“VAP”。以PubMed為例,其具體檢索策略如下。

#1 endotracheal intubation[MeSH]

#2 endotracheal intubation[Title/Abstract]

#3 #1 OR #2

#4 chlorhexidine[MeSH]

#5 (chlorhexidine[Title/Abstract]) OR (dichlorobenzene biguanidine hexane [Title/Abstract])

#6 #4 OR #5

#7 ventilator associated pneumonia[MeSH Terms]

#8 (VAP[Title/Abstract]) OR (ventilator associated pneumonia[Title/Abstract])

#9 #7 OR #8

#10 #3 AND #6 AND #9

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選。首先利用Note Express 3.2軟件導(dǎo)入數(shù)據(jù)庫題錄,去除重復(fù)文獻(xiàn),然后通過閱讀文題、摘要進(jìn)行初篩,最后閱讀全文確定納入與否。然后由2名研究者獨(dú)自進(jìn)行資料提取,提取的信息包括:①文獻(xiàn)的基本情況,如作者、發(fā)表年、國別;②兩組病人的科室、干預(yù)頻次、干預(yù)措施;③結(jié)局指標(biāo)。

1.4 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

由2名研究者按照Cochrane手冊 5.1.0版對RCT進(jìn)行真實(shí)性評價(jià),評價(jià)內(nèi)容包括選擇偏倚、實(shí)施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚、報(bào)道偏倚、其他偏倚。如果2位研究者有任何爭議,協(xié)商解決,無果后請第3人決定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。二分類變量采用危險(xiǎn)比(RR)及其95%置信區(qū)間(CI)為統(tǒng)計(jì)量,Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α=0.05。納入結(jié)果的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn),如果異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P>0.1且I2<50%時(shí),可認(rèn)為多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性,可使用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量。當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn)為P≤0.1且I2≥50%時(shí),首先應(yīng)分析導(dǎo)致異質(zhì)性的原因,如設(shè)計(jì)方案、測量方法等是否相同,由這些原因引起的異質(zhì)性可用亞組分析進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)量。若經(jīng)這些方法分析和處理后,多個(gè)同類的研究結(jié)果仍有異質(zhì)性時(shí),可使用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索共獲得相關(guān)文獻(xiàn)396篇,經(jīng)逐層篩選后,最終納入15篇文獻(xiàn)[7-21]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果

2.2 納入研究的基本情況

所納入的15篇文獻(xiàn)[7-21]為2005年—2019年發(fā)表,全為RCT研究。涉及1 706例病人,其中干預(yù)組866例,對照組840例。納入研究的基本情況見表1。

表1 納入研究的基本情況

(續(xù)表)

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)(見表2)

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 VAP發(fā)生率

15篇文獻(xiàn)[7-21]報(bào)道了VAP發(fā)生率,共涉及機(jī)械通氣病人1 706例,其中干預(yù)組866例,對照組840例,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,研究間存在異質(zhì)性(P=0.03,I2=45%),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,采用氯己定進(jìn)行口腔護(hù)理可以降低機(jī)械通氣病人VAP的發(fā)生率,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.59,95%CI(0.49,0.71),P<0.000 01]。進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析,未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性的來源,但結(jié)果顯示,干預(yù)組采用低濃度(0.02%、0.12%和0.2%)氯己定和高濃度(2%)氯己定VAP發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.68,95%CI(0.55,0.85),P=0.0007;RR=0.46,95%CI(0.33,0.64),P<0.000 01],詳見圖2。

圖2 VAP發(fā)生率比較的Meta分析(亞組分析)

經(jīng)敏感性分析發(fā)現(xiàn),Meinberg等[18]的研究是異質(zhì)性的主要來源,排除該研究后各研究間異質(zhì)性降低(P=0.32,I2=12%),且結(jié)果仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.55,95%CI(0.45,0.67),P<0.000 01],詳見圖3。

圖3 VAP發(fā)生率比較的Meta分析(敏感性分析)

2.4.2 死亡率

6篇文獻(xiàn)[9,15-17,19,21]報(bào)道了死亡率,共涉及機(jī)械通氣病人771例,其中干預(yù)組407例,對照組364例,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,各研究間異質(zhì)性可接受(P=0.52,I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,兩組機(jī)械通氣病人的死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.01,95%CI(0.85,1.21),P=0.87],詳見圖4。

圖4 兩組死亡率比較的Meta分析

2.5 發(fā)表偏倚和敏感性分析

采用VAP發(fā)生率這一結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖,結(jié)果顯示漏斗圖不對稱,提示可能存在發(fā)表偏倚,詳見圖5。逐一剔除納入Meta分析的各項(xiàng)研究,結(jié)果未發(fā)生改變,提示結(jié)果穩(wěn)定性較好。

圖5 VAP發(fā)生率比較的漏斗圖分析

3 討論

機(jī)械通氣作為一種重要的生命支持手段,廣泛應(yīng)用于呼吸相關(guān)疾病的治療,可以緩解缺氧和二氧化碳潴留的狀況。但機(jī)械通氣可導(dǎo)致VAP、敗血癥、出血、消化功能低下等多種并發(fā)癥,其中以VAP最為常見[22-23]。VAP發(fā)生原因：一方面與機(jī)械通氣病人病情危重,且長期臥床,身體免疫力較弱,易受細(xì)菌侵襲而發(fā)生炎癥有關(guān);另一方面還與機(jī)械通氣病人長時(shí)間的插管以及留置胃管,易致口腔定植細(xì)菌隨氣道分泌物流入或胃內(nèi)容物反流至肺組織,增加肺部感染機(jī)會(huì)等有關(guān)[24]。因此,加強(qiáng)口腔護(hù)理以減少口腔定植菌是預(yù)防VAP發(fā)生的重要護(hù)理措施之一,而氯己定作為臨床常用的抗菌劑,其抗菌譜廣泛、殘存效應(yīng)長[25],可用于殺滅大部分口腔定植菌,以預(yù)防機(jī)械通氣病人VAP的發(fā)生。關(guān)于氯己定作為口腔護(hù)理液預(yù)防機(jī)械通氣病人VAP的發(fā)生已有大量研究,本研究對相關(guān)研究進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià),為臨床護(hù)理提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究結(jié)果顯示,氯己定用于機(jī)械通氣病人口腔護(hù)理能顯著降低VAP的發(fā)生率,且高濃度氯己定(2%)或低濃度氯己定(0.02%、0.12%、0.2%)均對VAP的預(yù)防有顯著效果,且兩組間死亡率無明顯差異。但有研究表明,長期使用高濃度氯己定可能會(huì)引起某些不良反應(yīng),如口腔黏膜剝落、味覺改變和牙、舌著色等[26-27]。因此,在同等預(yù)防效果的前提下,考慮到臨床應(yīng)用的安全性問題,推薦使用0.02%、0.12%、0.2%等低濃度氯己定溶液進(jìn)行口腔護(hù)理。

本研究的局限性:①本研究納入文獻(xiàn)的語種較局限,僅中、英文,可能存在發(fā)表偏倚。②納入的部分文獻(xiàn)質(zhì)量不高,納入的15篇文獻(xiàn)中,僅7篇報(bào)道了分配隱藏,8篇詳細(xì)介紹了隨機(jī)分組方法,7篇提及了實(shí)施干預(yù)者盲法,其他未提及或未實(shí)施干預(yù)者盲法,可能會(huì)存在干預(yù)者主觀因素的干擾。③納入研究的同質(zhì)性不高,干預(yù)措施中口腔護(hù)理的頻次、方式 (如沖洗、擦洗、刷牙等)、氯己定的濃度等因素以及受試者由于國家和地區(qū)的不同而導(dǎo)致身體素質(zhì)、文化環(huán)境等不同都有可能對結(jié)果造成影響。

4 小結(jié)

綜上所述,本研究對有關(guān)氯己定用于口腔護(hù)理以預(yù)防機(jī)械通氣病人VAP的發(fā)生的國內(nèi)外研究進(jìn)行系統(tǒng)、全面的檢索,對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià),并合成分析,證實(shí)了目前臨床常用濃度的氯己定用于口腔護(hù)理對機(jī)械通氣病人預(yù)防VAP發(fā)生的有效性,但考慮到臨床應(yīng)用的安全性問題,建議使用0.02%、0.12%、0.2%等低濃度氯己定作為臨床機(jī)械通氣病人口腔護(hù)理液,以進(jìn)一步減少VAP的發(fā)生率。但鑒于上述局限性,期待未來能有更多高質(zhì)量的研究被納入,進(jìn)一步分析并驗(yàn)證其安全性和有效性。