王凱，熊宇，秦揚，于青青，唐雋，

(1.佛山市第一人民醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，廣東 佛山 528000; 2.遵義醫(yī)科大學珠海校區(qū)，廣東 珠海 519041)

兒童變應性鼻炎(allergic rhinitis, AR)是指患兒接觸變應原后，主要由IgE介導的介質釋放，并有多種免疫活性細胞和細胞因子等參與的鼻黏膜非感染性炎性疾病[1]。張羅教授團隊2019年報道中國兒童和青少年 AR 的患病率高達 7.8%～49.68%[2]。可見AR是兒童常見的慢性疾病，不僅增加患兒及其家庭經(jīng)濟負擔[3]，患兒出現(xiàn)鼻塞、噴嚏、鼻癢和流清水樣涕等癥狀，嚴重影響了患兒的睡眠健康，導致其注意力不集中、記憶力低下等情況[1，4]。兒童AR 的治療原則：避免接觸變應原、藥物治療、標準化變應原免疫治療(allergen-specific immunotherapy， AIT)[5]。其中AIT被認為是唯一可長期控制AR患者的癥狀，并減少其發(fā)生哮喘的風險[6]。但是由于AIT治療周期長、治療費用高以及不可預估的不良反應導致僅有不到5%的 AR 患者選擇AIT。我們前期創(chuàng)新性的采用經(jīng)彩超引導下頸部淋巴結內(nèi)注射變應原特異性免疫治療(intra-cervical lymphatic immunotherapy, ICLIT)成人AR取得較好的效果及安全性，并且極大地縮短了治療周期，減少了治療費用，增加患者治療依從性[7-8]。但是對于ICLIT治療兒童AR尚未見相關報道。因此，本研究回顧性分析收治的24例兒童AR患者行ICLIT治療前后癥狀評分、藥物評分的變化以及不良反應發(fā)生情況，探討ICLIT治療兒童AR患者的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2019年1—10月佛山市第一人民醫(yī)院鼻科門診的24例塵螨單一過敏的7～13歲的AR兒童患者，其中男12例，女12例。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準,所有入選患者均簽署知情同意書。臨床試驗注冊號：ChiCTR1800017130。

1.2 納入和排除標準

納入標準:①符合中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會鼻科組及中華醫(yī)學會耳鼻咽喉頭頸外科學分會鼻科學組制定的診斷標準及免疫治療適應證[7],臨床診斷為兒童AR 患者；②變應原皮膚點刺試驗和/或血清學IgE檢測提示粉塵螨和/或屋塵螨皮膚指數(shù)(SI)≥2+；③能主動配合治療，且能按要求完成隨訪、資料完整。

排除標準：①伴有先天性心臟病等嚴重先天性疾?。虎趪乐氐男睦砑膊?、障礙；③伴有哮喘、鼻息肉；④伴有嚴重腺樣體肥大影響睡眠；⑤嚴重的免疫性疾??；⑥患兒或其家屬無法理解治療風險和局限性。

1.3 ICLIT治療方案

分別于第0、4、8周在超聲引導下經(jīng)頸部淋巴結內(nèi)注射標準化屋塵螨變應原(阿羅格)行淋巴免疫治療，每次劑量均為50個治療單位(TU)。在嚴格的無菌程序下，將0.1 mL，即50 TU的標準化屋塵螨變應原提取物 注入經(jīng)超聲引導確定的淺表II級和III級頸淋巴結(約1 cm大小)。為避免意外的血管內(nèi)注射，每次注射前均進行抽吸。每次注射60 min后，在醫(yī)院監(jiān)測呼氣峰流量、注射部位的局部反應、全身反應和其他不適?；颊弑灰笤诮酉聛淼?4 h內(nèi)記錄并報告所有后續(xù)反應的情況。

1.4 癥狀評分

AR患者臨床癥狀主要評價指標包括4個鼻部癥狀(噴嚏、流涕、鼻癢和鼻塞)以及4個眼部癥狀(眼癢、眼異物感、眼紅、流淚)[5,9]。評價采用“四分法”[5,9]，對基線水平及完成ICLIT治療1年后的鼻部以及眼部癥狀評分并進行評價?；颊甙Y狀的嚴重程度按0～3分進行評價，0分為無癥狀；1分為輕度癥狀(癥狀輕微,易于忍受)；2分為中度癥狀(癥狀明顯,令人厭煩,但可以忍受)；3分為重度癥狀(癥狀不能忍受,影響日常生活和/或睡眠)。鼻部癥狀總評分范圍(鼻塞、流涕、鼻癢、噴嚏)為0～12分；眼部癥狀總評分范圍(眼癢、眼異物感、眼紅、流淚)為0～12分；鼻眼總癥狀評分范圍為0～24分。

1.5 藥物評分

所有患者均提供口服、局部抗組胺藥物(鼻用或眼用)，鼻用糖皮質激素，口服糖皮質激素等救援藥物。救援藥物使用原則[5,9]：①口服或局部使用抗組胺藥/抗白三烯藥；②若不能控制癥狀，則加用鼻噴糖皮質激素；③若以上還不能控制鼻炎癥狀，則再加用口服糖皮質激素。詳細記錄患者在基線水平及完成ICLIT治療1年后的2周內(nèi)救援藥物使用情況。評分方法采用“三步法”[10]：使用口服、局部抗組胺藥(鼻用或眼用)，計1分；使用鼻用糖皮質激素，計2分；使用口服糖皮質激素，計3分。

1.6 不良反應

記錄所有AR患兒接受ICLIT治療期間患者的局部不良反應和全身不良反應情況。局部不良反應主要為變應原疫苗注射部位瘙癢、皮疹、紅腫、硬結甚至壞死等，一般24 h內(nèi)自行消退。全身不良反應包括[5]：輕度全身反應(局部蕁麻疹、鼻炎及輕度哮喘)、中度全身反應(發(fā)生緩慢,出現(xiàn)全身蕁麻疹和/或中度哮喘)、嚴重全身反應(發(fā)生迅速、出現(xiàn)全身蕁麻疹或肌肉血管性水腫和/或嚴重哮喘)、過敏性休克(迅速出現(xiàn)瘙癢、紅斑、全身性蕁麻疹、喘鳴、哮喘發(fā)作、低血壓等)。

1.7 治療有效率評定

根據(jù)中華醫(yī)學會耳鼻咽喉頭頸外科學分會鼻科學組中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會鼻科組變應性鼻炎診斷和治療指南[5]判定療效，即(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%，以≥66%為顯效，65%～26%為有效，≤25%為無效。

1.8 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 臨床療效評價

2.1.1 鼻部癥狀評分 兒童AR患者基線水平鼻部總癥狀評分(6.00±2.13)分，在ICLIT治療后1年鼻部總癥狀評分(2.96±2.48)分，較基線水平鼻部總癥狀評分明顯下降，差異具有統(tǒng)計學意義(t=4.566，P<0.000 1)。如圖1所示基線水平鼻癢評分(1.67±1.01)分，ICLIT治療后1年鼻癢評分(0.92±0.93)分，差異具有統(tǒng)計學意義(t=2.682，P=0.010 1)；基線水平噴嚏評分(1.21±0.66)分，ICLIT治療后1年噴嚏評分(0.50±0.59)分，差異具有統(tǒng)計學意義(t=3.927，P=0.000 3)；基線水平流涕評分(1.58±0.72)分，ICLIT治療后1年流涕評分(1.00±0.93)分，差異具有統(tǒng)計學意義(t=2.429，P=0.019 1)；基線水平鼻塞評分(1.54±0.66)分，ICLIT治療后1年鼻塞評分(0.54±0.66)分，差異具有統(tǒng)計學意義(t=5.265，P<0.000 1)。

圖1 ICLIT治療前后AR兒童鼻部癥狀評分

2.1.2 眼部癥狀評分 兒童AR患者基線水平眼部總癥狀評分(3.29±2.12)分，在ICLIT治療后1年眼部總癥狀評分(1.88±1.26)分，較基線水平眼部總癥狀評分明顯下降，差異具有統(tǒng)計學意義(t=2.817，P=0.007 1)。如圖2所示基線水平眼癢評分(1.38±1.10)分，ICLIT治療后1年鼻癢評分(0.54±0.78)分，差異具有統(tǒng)計學意義(t=3.036，P=0.003 9)；基線水平眼紅評分(0.67±0.76)分，ICLIT治療后1年眼紅評分(0.54±0.66)分，差異不具有統(tǒng)計學意義(t=0.608 5，P=0.545 8)；基線水平眼腫評分(0.71±0.69)分，ICLIT治療后1年眼腫評分(0.38±0.58)分，差異不具有統(tǒng)計學意義(t=1.817，P=0.075 8)；基線水平流淚評分(0.54±0.66)分，ICLIT治療后1年流淚評分(0.42±0.58)分，差異不具有統(tǒng)計學意義(t=0.696 3，P=0.489 8)。

圖2 ICLIT治療前后AR兒童眼部癥狀評分

2.1.3 鼻眼部總評分 如圖3所示兒童AR患者基線水平鼻眼總癥狀評分(9.30±3.08)分，在ICLIT治療后1年鼻眼部總癥狀評分(4.83±2.65)分，較基線水平鼻眼部總癥狀評分明顯下降，差異具有統(tǒng)計學意義(t=5.386，P<0.001)。

圖3 ICLIT治療前后AR兒童鼻眼部總癥狀評分 圖4 ICLIT治療前后AR兒童藥物評分

2.2 ICLIT治療有效率

本研究兒童AR經(jīng)ICLIT治療顯效7例(29.2%)，有效11例(45.8%)，無效6例(25.0%)，總有效率為75.0%。

2.3 藥物評分

如圖4所示AR患兒在ICLIT治療前 2 周內(nèi)藥物評分(2.67±1.17)分,治療后1年藥物評分(1.25±1.19)分，差異具有統(tǒng)計學意義(t=4.166，P<0.001)。

2.4 不良反應

24例 AR患者均順利完成ICLIT療程,共行72次彩超引導下頸部淋巴結注射,在治療過程中及隨訪1年時間內(nèi)均未發(fā)生全身不良反應,僅2例出現(xiàn)輕微局部不良反應，其中1例反應性淋巴結腫大，1例穿刺口周圍紅腫，24 h內(nèi)消失，不良反應均在第1次彩超引導下淋巴結注射操作時發(fā)生。

3 討論

近年來變態(tài)反應性疾病的發(fā)病率日益增長[11]，其中AR已成為世界性的健康難題，特別是兒童AR患者的發(fā)病率高達26．9%，并且可作為獨立誘發(fā)哮喘發(fā)作的因素[12-13]。AIT是能夠長期改善 AR 患者癥狀并減少發(fā)生哮喘的風險[14]。但是對于兒童AR患兒，既往皮下免疫治療周期長、注射次數(shù)多，患兒難以接受。近年來，舌下免疫治療雖然消除了注射痛苦，但是易受患兒主觀影響，治療依從性差。因此，如何縮短免疫治療周期、減少注射次數(shù)、減少不良反應是 兒童AR免疫治療的研究方向。有文獻報道將變應原直接注入淺表淋巴結，則可以最大限度的提高變應原利用率，與皮下注射相比，免疫效應增高106倍[15]。Senti等[16-17]發(fā)現(xiàn)給給58例花粉癥患者淋巴結內(nèi)注射標準化花粉AIT 3次，與皮下注射免疫治療組進行對照，結果顯示淋巴內(nèi)注射變應原特異性免疫治療產(chǎn)生的免疫耐受性與皮下免疫治療3年相當。 我們前期臨床研究發(fā)現(xiàn)ICLIT治療成人AR取得較好的效果及安全性，并且極大的縮短了治療周期，減少了治療費用，增加患者治療依從性[7-8]。

本臨床研究發(fā)現(xiàn)，24例兒童AR患兒經(jīng)ICLIT治療后1年，其鼻部癥狀評分包括鼻癢、噴嚏、流清水樣涕、鼻塞、鼻部總癥狀評分均較基線水平明顯下降，提示兒童AR在經(jīng)過ICLIT治療后，其鼻部癥狀改善明顯，且可至少維持1年以上時間。24例患兒在經(jīng)ICLIT治療后1年，其眼部總癥狀評分以及眼癢評分較基線水平明顯下降，說明ICLIT治療對改善兒童AR患兒眼部癥狀同樣是有效的。但是其中眼紅、眼腫、流淚等癥狀評分雖較基線水平下降，但是差異不具有統(tǒng)計學意義，可能因為本研究樣本量較小，需要今后加大樣本量研究。同樣也可能是因為我們在治療兒童AR時，往往容易忽略眼部癥狀改善情況，也警醒我們在治療AR患者時需尋求眼科、皮膚科等相關科室的幫助與指導。本研究發(fā)現(xiàn)患兒在完成ICLIT治療后1年，其藥物評分較基線水平明顯降低，提示兒童AR患兒在經(jīng)ICLIT治療后對抗組胺藥、鼻用激素等藥物的依賴程度明顯降低，也驗證了ICLIT治療的有效性。

本報道中24例兒童AR經(jīng)ICLIT治療1年總有效率達75%，與既往皮下免疫、舌下免疫治療有效率相當。但是由于本治療方案，治療周期短，治療費用低，患兒依從性高，所有患兒均完成ICLIT治療，并接受了長達1年的隨訪。

免疫治療過程中發(fā)生變態(tài)反應尤其是嚴重的全身不良反應是目前皮下免疫及舌下免疫治療開展受限的主要原因。我們前期通過ICLIT治療成人AR患者，已經(jīng)驗證了其安全性極高[7-8]。本研究應用標準化塵螨變應原,對塵螨致敏的 兒童 AR患兒在超聲引導下行淺表淋巴結內(nèi)注射，變應原劑量約為常規(guī)皮下免疫劑量的1/400，注射次數(shù)減少約25倍。結果表明，24例患兒在治療過程中及隨訪1年中均未發(fā)生全身不良反應，僅有2例出現(xiàn)輕微局部反應。因此，ICLIT治療兒童AR的安全性更高。

綜上所述，ICLIT是兒童 AR 的一種新型免疫治療方案，僅僅通過3次淺表淋巴結注射變應原制劑即可完成免疫治療，極大程度的縮短了治療周期，減少注射藥物使用，降低治療費用，增加了患兒的依從性，并且取得了較好的療效及安全性。但是本治療方案并不能替代既往經(jīng)典的免疫治療方案。且本研究尚處于探索階段，相關作用機制仍不清楚，也需要進行更深一步的論證及研究，希望對今后兒童免疫治療在臨床中的應用作為一種補充選擇。