黃人鶴 謝 青 閆雪華 陳小勇

（甘肅省蘭州市第二人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730046）

日本學(xué)者Ohnishi等［1］在1995年提出慢加急性肝衰竭（ACLF）命名。2006年，我國(guó)制訂的《肝衰竭診療指南》中首次提出ACLF定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，于2012年和2018年更新該指南，將肝衰竭分為急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性（亞急性）肝衰竭和慢性肝衰竭4種臨床類(lèi)型［3-4］。在我國(guó)肝衰竭的發(fā)病中以乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）最為常見(jiàn)，占80%～90%。近年來(lái)我國(guó)對(duì)中醫(yī)藥診治肝衰竭及重型肝炎方面的研究明顯增多，發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療能較好地改善患者臨床癥狀，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，以提高生存率。筆者所在醫(yī)院自擬方“清黃飲”在治療肝功能衰竭的臨床工作中已應(yīng)用10余年，取得了良好的治療效果。本研究采用隨機(jī)對(duì)照臨床研究方法，選取蘭州市第二人民醫(yī)院肝病科收治的HBV-ACLF陽(yáng)黃住院患者40例，予以清黃飲合并西醫(yī)綜合治療，觀察其與單用西醫(yī)綜合治療的療效差異?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)參考《肝衰竭診治指南》［5］中關(guān)于ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)參考《慢加急性肝衰竭中醫(yī)內(nèi)科臨床診療指南》［6］中關(guān)于濕熱蘊(yùn)結(jié)證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合HBV-ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)；辨證為陽(yáng)黃；年齡18～65歲；自愿參加并簽署知情同意書(shū)；經(jīng)蘭州市第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核。3）排除標(biāo)準(zhǔn)：其他嗜肝病毒感染、酒精性、藥物性、自身免疫性、代謝性疾病等導(dǎo)致的肝衰竭者；急性、亞急性、慢性肝衰竭者；合并有腦水腫、嚴(yán)重感染、消化道大出血等致死性并發(fā)癥的晚期者；合并結(jié)石、腫瘤等肝外梗阻性黃疸者；妊娠或哺乳期婦女；未列入本排除標(biāo)準(zhǔn)，但研究者認(rèn)為不宜入組的其他異常情況者。

1.2 臨床資料 選取2019年3月至2021年3月本院肝病科收治的HBV-ACLF陽(yáng)黃患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與治療組各40例。對(duì)照組男性27例，女性13例；平均年齡（46.50±11.20）歲。治療組男性23例，女性17例；平均年齡（47.80±13.40）歲。兩組性別、年齡、血常規(guī)、肝腎功、凝血功能及電解質(zhì)等資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.3 治療方法 1）對(duì)照組予西醫(yī)常規(guī)綜合治療方案［4］。一般支持治療如臥床休息，持續(xù)病情監(jiān)護(hù)；高碳低脂軟食、適當(dāng)?shù)鞍罪嬍?；積極糾正低蛋白血癥，必要時(shí)補(bǔ)充凝血因子；糾正水/電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂等。病因?qū)W治療予恩替卡韋、替諾福韋抗病毒治療；抗感染治療；免疫調(diào)節(jié)治療；人工肝治療；肝移植；其他治療如保肝及微生態(tài)調(diào)節(jié)治療等。2）治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用自擬方清黃飲：茵陳30 g，赤芍120 g，丹參30 g，金錢(qián)草 30 g，板藍(lán)根 30 g，梔子 30 g，黃芩 15 g，柴胡15 g，茯苓15 g，車(chē)前子30 g（包煎），大黃15 g（后下），甘草6 g。臨床根據(jù)病情加減，濕濁較甚者加石菖蒲10 g，附子6～10 g；有陰虛表現(xiàn)者，加生地黃20 g，麥冬15 g；皮膚瘙癢者，加地膚子15 g；嚴(yán)重腹脹者，加枳殼10 g，萊菔子30 g；有出血傾向者，加茜草15 g，白茅根15 g；惡心嘔吐者，加陳皮15 g，竹茹15 g；方中赤芍用量較大，若服用后出現(xiàn)惡心等消化道癥狀，可減小用量至60～80 g。水煎服，每日1劑，分早晚2次溫服，服藥時(shí)間一般在早餐和晚餐后2 h。兩組治療時(shí)間均為8周。

1.4 觀察指標(biāo) 治療期間密切觀察患者臨床癥狀，記錄治療前后中醫(yī)癥狀積分，參照《中藥新藥臨床研究知道原則》制訂癥狀評(píng)分表［7］；臨床檢測(cè)項(xiàng)目主要為血常規(guī)、肝功能和凝血，比較治療前后變化。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考《肝衰竭診治指南》［5］中療效判定標(biāo)準(zhǔn)及膽紅素消退判定標(biāo)準(zhǔn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見(jiàn)表1。治療組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組膽紅素消退療效比較 見(jiàn)表2。治療組膽紅素消退總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 兩組膽紅素消退療效比較（n）

2.3 兩組治療前后中醫(yī)臨床癥狀評(píng)分比較 見(jiàn)表3。兩組治療后中醫(yī)臨床癥狀評(píng)分與治療前比較均降低，且治療組同期均低于對(duì)照組（均P＜0.05）。

表3 兩組治療前后中醫(yī)臨床癥狀評(píng)分比較（分，±s）

表3 兩組治療前后中醫(yī)臨床癥狀評(píng)分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后同期比較，△P＜0.05。下同。

組 別 時(shí)間 身目發(fā)黃 乏力 腹脹治療前第2周第4周第8周治療前第2周第4周第8周治療組（n=40）對(duì)照組（n=40）3.96±2.23 3.44±2.08 2.13±1.79*1.14±1.41*△3.93±2.22 3.78±2.02 2.73±1.85*2.02±1.48*3.74±1.53 3.02±1.61 2.32±1.70*1.23±0.99*△3.65±1.54 3.53±1.52 3.09±1.78 2.12±1.02*2.99±1.64 2.30±1.52 1.45±1.19*△0.87±0.50*△3.08±1.69 2.83±1.55 2.08±1.19*1.72±0.51*

2.4 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較 見(jiàn)表4。兩組治療后ALT、AST、TBiL水平均較治療前下降（均P＜0.05）；且治療組TBiL水平低于對(duì)照組（均P＜0.05）。兩組ALB治療前后變化不大（P＞0.05）。

表4 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較（±s）

組別治療組（n=40）對(duì)照組（n=40）時(shí)間治療前治療后治療前治療后ALT（U/L）175.01±29.16 51.67±24.02*183.81±42.66 57.11±26.56*AST（U/L）178.25±21.93 54.93±18.78*174.86±17.84 57.44±16.49*TBiL（μmol/L）332.99±95.19 155.61±57.18*△367.42±87.91 185.28±101.12*ALB（g/L）33.07±5.66 35.73±5.59 32.02±5.84 34.72±6.22

2.5 兩組治療前后凝血水平比較 見(jiàn)表5。兩組治療后PTA水平較治療前下降（P＜0.05），兩組比較則差別不大（P＞0.05）。

表5 兩組治療前后凝血水平比較（±s）

表5 兩組治療前后凝血水平比較（±s）

組別治療組（n=40）對(duì)照組（n=40）時(shí)間治療前治療后治療前治療后PT（s）19.99±3.23 16.15±3.29 20.05±3.54 15.87±3.82 PTA（%）33.88±4.05 48.44±4.43*34.29±4.85 47.83±5.67*

3 討 論

HBV-ACLF是臨床的危急重癥之一，病情重，病死率高，西醫(yī)治療主要以?xún)?nèi)科綜合治療為主，缺乏特效藥物，又因人工肝血漿緊缺、肝移植費(fèi)用昂貴等缺陷，限制了上述治療的開(kāi)展，故探索中西醫(yī)結(jié)合治療提高臨床療效是迫切需要的。ACLF當(dāng)屬中醫(yī)學(xué)“瘟黃”“肝瘟”“急黃”等范疇，蘊(yùn)含了其中醫(yī)的臨床特征，外感、危重和快速增高的黃疸，還提示其原發(fā)病變和急性病因［8］。近年來(lái)，中醫(yī)界認(rèn)為ACLF的病因多為“濕、熱、毒”，病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛主要以氣、血、陰、陽(yáng)虛為主，標(biāo)實(shí)多以濕熱、熱毒、血瘀為主；病位在肝、膽、脾、胃、腎；從而形成了清熱利濕化瘀法、解毒涼血化瘀法及扶正補(bǔ)虛法等論治法則。在臨床中我們發(fā)現(xiàn)肝衰竭中醫(yī)證型演變過(guò)程一般為陽(yáng)黃到陰陽(yáng)黃最終至陰黃。各家學(xué)者研究證實(shí)［9］，ACLF初期多以陽(yáng)黃證為主，病情來(lái)勢(shì)兇猛?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為此時(shí)機(jī)體的免疫功能亢進(jìn)，肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)較重，而截?cái)唷斑^(guò)度炎癥反應(yīng)”，成為此期治療的重中之重，因此早期重用清熱利濕、涼血化瘀解毒方藥對(duì)降低肝衰竭死亡率有重要作用。大量研究［10］總結(jié)表明此類(lèi)中藥及其復(fù)方有抑制肝細(xì)胞凋亡、減少肝細(xì)胞損傷、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、減輕肝細(xì)胞炎癥、改善凝血功能、調(diào)節(jié)腸道菌群等作用機(jī)制。王國(guó)棟等基于數(shù)據(jù)挖掘的陰陽(yáng)黃用藥規(guī)律研究發(fā)現(xiàn)，陽(yáng)黃證以清熱利濕解毒、涼血化瘀為主，核心用藥為茵陳蒿、赤芍、丹參、甘草等［11］。馬子華等通過(guò)對(duì)名老中醫(yī)治療陰陽(yáng)黃的用藥規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在治療陽(yáng)黃的藥物中，茵陳蒿、梔子、木香關(guān)聯(lián)程度較強(qiáng)，核心用藥有大黃、茵陳蒿、梔子、茯苓、白術(shù)、澤瀉、甘草等［12］。廖永強(qiáng)等研究表明赤芍可通過(guò)抗凝、抗血栓作用以減輕肝臟內(nèi)皮細(xì)胞損傷、改善血液循環(huán)、促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)［13］。韋新等研究發(fā)現(xiàn)大黃、赤芍可以誘導(dǎo)血清NO的表達(dá)，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，達(dá)到治療肝衰竭的目的［14］。朱琥等研究發(fā)現(xiàn)丹參能降低肝衰竭大鼠ALT、AST及TBiL水平，并能促進(jìn)肝細(xì)胞增殖及再生［15］。丹參的有效成分丹酚酮能通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路、MAPK炎癥信號(hào)通路及肝細(xì)胞凋亡達(dá)到對(duì)肝衰竭的治療作用［16］。而這與我們清黃飲用藥宗旨不謀而合。

本研究中所用清黃飲為本院長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中用于治療ACLF的優(yōu)選處方，它以茵陳蒿湯為基方，取其清熱制濕退黃之效。方中赤芍、茵陳蒿、丹參共為君藥；赤芍苦寒清熱，直入血分，涼血化瘀解毒，有消除內(nèi)毒素、抗氧化損傷及抗炎癥反應(yīng)的作用；茵陳味苦微寒，具有利膽退黃、保肝、抗病原微生物、免疫調(diào)節(jié)等作用，是退黃的關(guān)鍵藥物之一；肝體陰而用陽(yáng)，主藏血，肝血以活為要，而在陽(yáng)黃期，濕熱毒瘀互結(jié)，肝體失柔，肝血不活，主用丹參，活血柔肝。大黃通腑泄熱亦除腹?jié)M；少陽(yáng)經(jīng)循行于胸脅之間，氣不得疏泄而胸脅苦滿，柴胡為少陽(yáng)經(jīng)之發(fā)散藥，入肝膽經(jīng)，能助肝用，散少陽(yáng)經(jīng)之邪；黃芩清在里之熱；金錢(qián)草、板藍(lán)根清熱解毒，六藥共為臣藥助涼血活血散瘀之效。梔子、車(chē)前子通利小便，祛三焦熱，祛濕下行共為佐藥，助利小便以治黃，使邪熱從小便而出。甘草緩急止痛、調(diào)和方中諸藥為使藥。全方共奏清熱利濕、活血化瘀之功，正中慢加急性肝衰竭陽(yáng)黃病機(jī)之本。

本研究結(jié)果示，治療組臨床總有效率為80.00%，高于對(duì)照組的52.50%；治療組膽紅素消退總有效率為90.00%，亦高于對(duì)照組的72.5%，提示西醫(yī)內(nèi)科治療聯(lián)合清黃飲能提高HBV-ACLF治療療效。治療組身目發(fā)黃、乏力及腹脹改善評(píng)分均小于對(duì)照組，表明聯(lián)合用藥能加快改善患者癥狀及體征，起到協(xié)同增效作用。本研究中，兩組治療后的TBiL、ALT、AST、PT、PTA等指標(biāo)較治療前均有明顯改善，提示兩組治療方案均能促進(jìn)肝功能恢復(fù)，且治療組的TBiL降低程度明顯優(yōu)于對(duì)照組。

綜上所述，加用“清黃飲”的中西醫(yī)結(jié)合治療方案對(duì)HBV-ACLF陽(yáng)黃患者短期緩解臨床癥狀，消退黃疸有明顯促進(jìn)作用，能改善肝功能及凝血功能，提高臨床療效。